用于增加黏膜纖毛清除的方法和裝置的制造方法
【專利說明】用于增加黏膜纖毛清除的方法和裝置
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年10月4日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/709, 806、2013年1 月29日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/758, 125和2013年3月12日提交的美國臨時(shí)專利 申請(qǐng)?zhí)?1/778, 090的優(yōu)先權(quán)，它們的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合在本文中用于所有目的。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及增加黏膜纖毛清除以治療咽鼓管機(jī)能障礙（Eustachian tube dysfunction)、中耳炎（otitis media)和上呼吸道和/或下呼吸道的疾病的技術(shù)領(lǐng)域。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 由上呼吸系統(tǒng)和下呼吸系統(tǒng)組成的呼吸系統(tǒng)供應(yīng)帶氧血，并且從機(jī)體去除二氧化 碳。由于空氣是通過鼻子吸入的，在流入氣管并且向下進(jìn)入到支氣管和細(xì)支氣管并最終進(jìn) 入肺的肺泡（在肺泡中發(fā)生空氣與血液之間的氣體交換）之前，空氣被鼻子和鼻竇溫暖。與 上呼吸系統(tǒng)相連，咽鼓管提供中耳經(jīng)由鼻咽到外部氣體的通路。咽鼓管通常是關(guān)閉的，以保 護(hù)中耳免受聲波和污染物，但是其間歇地開放以允許中耳壓力與大氣壓相等，并且提供排 出中耳中分泌的粘液的路徑。
[0006] 黏膜纖毛清除（Mucociliary clearance，MCC)是保護(hù)呼吸系統(tǒng)、咽鼓管和中耳免 受吸入的微生物病原體和生化與環(huán)境污染物質(zhì)的先天性防御機(jī)制。MCC機(jī)制由三種主要成 分組成：（1)黏蛋白，其是由作為粘液的主要成分的杯形細(xì)胞分泌的糖蛋白；（2)離子轉(zhuǎn)運(yùn) 機(jī)制，其保持纖毛周液（periciliary liquid)和黏膜層（統(tǒng)稱氣道表面液）的水合；(3)內(nèi) 襯黏膜的纖毛，其以協(xié)調(diào)的方式跳動(dòng)。呼吸道、咽鼓管和中耳內(nèi)襯有散布著杯狀細(xì)胞的纖毛 上皮細(xì)胞。纖毛浸泡在一層水樣纖毛周液中。位于所述纖毛周液上的是粘彈性黏膜層，其 截留吸入的污染物。所述纖毛周液防止纖毛上的黏膜層的侵入，并且提供纖毛以協(xié)調(diào)方式 和以最佳跳動(dòng)頻率跳動(dòng)所需要的波動(dòng)。跳動(dòng)的纖毛將截留的污染物推到咽部以被吞咽到胃 腸道中或通過嘴排出。
[0007] 理解MCC機(jī)制的病損是多種上呼吸系統(tǒng)和下呼吸系統(tǒng)、咽鼓管和/或中耳的疾病 和病癥的基礎(chǔ)。MCC系統(tǒng)的病損通常起始于促使過量的粘液分泌的炎癥。這引起氣道表面 液的脫水，然后這引起纖毛塌陷，這導(dǎo)致粘液累積和最終的感染。如果MCC沒有得到恢復(fù)， 其導(dǎo)致炎癥復(fù)發(fā)和惡化發(fā)作的惡性循環(huán)、粘液累積和感染，這可以導(dǎo)致永久性的細(xì)胞損傷。 在破壞性的呼吸疾病，如慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease) (包括慢性支氣管炎（chronic bronchitis)和肺氣腫（emphysema))、哮喘、囊性纖維化 (cystic fibrosis)和原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙（primary cilia dyskinesia)中，發(fā)現(xiàn)病損的 MCC。其還在顯著影響生命質(zhì)量的上呼吸道病癥（如慢性鼻竇炎（chronic sinusitis)、過 敏性和非過敏性鼻炎、咽鼓管機(jī)能障礙和中耳炎）中發(fā)現(xiàn)。盡管存在治療這些疾病和病癥 的裝置和方法，但是它們通常帶有缺點(diǎn)，并且不是直接恢復(fù)MCC，大部分當(dāng)前的治療僅僅治 療癥狀。
[0008] 例如，治療劑和藥物，包括，抗炎劑，粘液溶解藥，支氣管擴(kuò)張劑，抗生素等，通常開 處方和/或不需處方就可得到，用來治療呼吸道疾病和病癥。然而，這些治療劑和藥物設(shè)計(jì) 用來治療癥狀。這些治療劑無一直接恢復(fù)MCC，并且因此，在防止嚴(yán)重的呼吸道疾病的進(jìn)展 方面不是完全有效的。對(duì)于呼吸道清洗存在有限的裝置選擇，并且現(xiàn)有的靶向下呼吸系統(tǒng) 的裝置限于少數(shù)患者群體使用。因此，需要沒有通常伴隨現(xiàn)有的治療的不需要的副作用和 低效率的通過改善MCC治療上呼吸系統(tǒng)和下呼吸系統(tǒng)、咽鼓管和中耳的疾病和病癥的非侵 入性的方法。本發(fā)明滿足這一需求并且還提供了相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。
[0009] 發(fā)明簡述
[0010] 本發(fā)明提供用于增加受試者的黏膜纖毛清除（MCC)從而預(yù)防、治療或改善諸如咽 鼓管機(jī)能障礙、中耳炎和上呼吸道和/或下呼吸道的疾病的病癥中的MCC的非侵入性方法 和裝置。如本文所述，本發(fā)明的方法和裝置通過向受試者施加非侵入性的外部運(yùn)動(dòng)/力而 在所述受試者中產(chǎn)生內(nèi)部機(jī)械振蕩切應(yīng)力而增加 MCC，用于在有危險(xiǎn)發(fā)生或患有上呼吸系 統(tǒng)和下呼吸系統(tǒng)、咽鼓管或中耳中由MCC系統(tǒng)的病損引起的病癥的受試者中的預(yù)防性或治 療性應(yīng)用。
[0011] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供用于增加受試者的黏膜纖毛清除的方法，所述方法包 括：
[0012] 向在水平平面上仰臥體位的受試者提供振蕩橫向運(yùn)動(dòng)，其中所述振蕩橫向運(yùn)動(dòng)以 約60至約200個(gè)循環(huán)/分鐘的頻率施加；和
[0013] 提供所述振蕩橫向運(yùn)動(dòng)約2-約60分鐘的時(shí)間期間。
[0014] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法清除選自由下述組成的組的至少一個(gè)成員中的 黏膜：咽鼓管，中耳，竇腔，鼻腔，氣管，支氣管，細(xì)支氣管以及它們的組合。
[0015] 在其他實(shí)施方案中，所述振蕩橫向運(yùn)動(dòng)施加到受試者的每條腿的一部分。在某些 情形中，所述振蕩橫向運(yùn)動(dòng)施加在受試者的每個(gè)臀部、大腿、股（thigh)、膝蓋、小腿、腓、踝 和/或足部。
[0016] 在一些實(shí)施方案中，所述振蕩橫向運(yùn)動(dòng)以約90-約180個(gè)循環(huán)/分鐘（CPM)的頻 率施加，例如，以約Iio-約160 CPM，約130-約150 CPM或約140 CPM的頻率施加。在其他 實(shí)施方案中，所述振蕩橫向運(yùn)動(dòng)施加約10-約50分鐘，例如，約20-約45分鐘或約25-約 3 5分鐘的時(shí)間期間。
[0017] 在某些實(shí)施方案中，所述振蕩橫向運(yùn)動(dòng)向受試者的臀部、軀干和/或頭部提供從 一側(cè)到另一側(cè)的扭轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。在其他實(shí)施方案中，所述振蕩橫向運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)換為受試者前額約5_ 至約20mm (例如，約8mm至約14mm)的橫向位移。在其他實(shí)施方案中，所述振蕩橫向運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn) 換為受試者前額約〇. 5mm至約5mm (例如，約Imm至約2mm)的縱向位移。
[0018] 在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括保健提供者在時(shí)間期間終了后進(jìn)行黏膜纖毛 清除量的評(píng)估。在某些情形中，用鼓室計(jì)評(píng)估黏膜纖毛清除量。
[0019] 在某些實(shí)施方案中，所述振蕩橫向運(yùn)動(dòng)在受試者的呼吸系統(tǒng)中產(chǎn)生振蕩切應(yīng)力。 在具體的實(shí)施方案中，施加到受試者的腿部和/或軀干的振蕩橫向運(yùn)動(dòng)傳到上身，這在下 呼吸道和上呼吸道、中耳和咽鼓管的上皮表面中產(chǎn)生振蕩切應(yīng)力。在一些情形中，所述振蕩 橫向運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生約0. 01至約10達(dá)因/cm2,例如，約0. 1至約5達(dá)因/cm2范圍內(nèi)的切應(yīng)力。
[0020] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供提供一種用于預(yù)防或治療上呼吸系統(tǒng)和下呼吸系 統(tǒng)、咽鼓管或中耳的病癥的非侵入性的方法。病癥的非限制性的實(shí)例包括咽鼓管機(jī)能障礙； 中耳炎；原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)異常（primary ciliary dyskinesia);囊性纖維化；上呼吸道病 癥，如，例如，過敏性鼻炎（allergic rhinitis)，非過敏性鼻炎（non-allergic rhinitis)， 和鼻竇炎（sinusitis);下呼吸道病癥，如，例如，慢性支氣管炎（chronic bronchitis)，肺 氣腫（emphysema)，和哮喘（asthma);以及它們的組合。
[0021] 本發(fā)明的方法可以用本文所述的裝置或用能夠向在水平平面上仰臥體位的受試 者以約60至約200個(gè)循環(huán)/分鐘的頻率提供約2至約60分鐘時(shí)間期間的振蕩橫向運(yùn)動(dòng)的 任意裝置或設(shè)備進(jìn)行。
[0022] 從下述詳細(xì)描述和附圖中，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu) 點(diǎn)。
[0023] 附圖簡述
[0024] 圖1是人體運(yùn)動(dòng)方向的圖示。
[0025] 圖2是中耳和咽鼓管的解剖圖示。
[0026] 圖3是呼吸道上皮和形成黏膜纖毛清除系統(tǒng)的細(xì)胞的圖示。
[0027] 圖4是按照本發(fā)明的實(shí)施方案所述的示例性的裝置的圖示。
[0028] 圖5A-C示例本發(fā)明的示例性裝置的其他實(shí)施方案。
[0029] 圖6A示例與虛假培養(yǎng)物相比，在切應(yīng)力之前和由28、70和140個(gè)循環(huán)/分鐘的頻 率的切應(yīng)力立即去除培養(yǎng)物后的切應(yīng)力后培養(yǎng)物之間氣道表面液（ASL)高度的變化。
[0030] 圖6B示例與虛假培養(yǎng)物相比，在培養(yǎng)物以28、70和140 CPM的振蕩切應(yīng)力去除后 隨時(shí)間過去的培養(yǎng)物中氣道表面液（ASL)高度。
[0031] 圖7示例與虛假培養(yǎng)物相比，經(jīng)受28、70和140 CPM的頻率的切應(yīng)力的培養(yǎng)物的 氣道表面液（ASL)中穩(wěn)態(tài)ATP濃度的比較。
[0032] 圖8A示例與虛假培養(yǎng)物相比，在切應(yīng)力之前和由28、70和140 CPM的頻率的切應(yīng) 力立即去除培養(yǎng)物后的切應(yīng)力后培養(yǎng)物之間的纖毛跳動(dòng)頻率（CBF)的變化。
[0033] 圖8B示例與虛假培養(yǎng)物相比，由28、70和140 CPM的振蕩切應(yīng)力去除培養(yǎng)物后隨 時(shí)間過去的纖毛跳動(dòng)頻率（CBF)。
[0034] 圖9示例對(duì)受試者A以140 CPM治療30分鐘之前和之后右耳的中耳壓力。
[0035] 圖10示例對(duì)受試者B以140 CPM治療30分鐘之前和之后（A)左耳和（B)右耳的 中耳壓力。
[0036] 圖11示例對(duì)受試者C以140 CPM治療15分鐘之前和之后（A)左耳和（B)右耳的 中耳壓力。
[0037] 圖12示例受試者A、B和C治療之前和之后的平均中耳壓力。
[0038] 圖13示例用本文所述的裝置沿著呼吸道產(chǎn)生振蕩運(yùn)動(dòng)個(gè)體的前額隨時(shí)間的位 移。圖13A示例從一側(cè)到另一側(cè)的方向的前額位移（橫向位移）。圖13B示例頭到腳趾方 向的前額位移（縱向位移）。
[0039] 發(fā)明詳述
[0040] I.介紹
[0041] 本發(fā)明提供用于增加受試者的黏膜纖毛清除（MCC)的非侵入性的方法和裝置。在 一些方面中，本發(fā)明可用于預(yù)防、治療或改善諸如咽鼓管機(jī)能障礙、中耳炎和上呼吸道和/ 或下呼吸道的疾病的病癥中的MCC。
[0042] MCC是保護(hù)肺免受吸入的病原體和污染物質(zhì)的先天性防御機(jī)制。MCC機(jī)制由三 種成分組成：杯形細(xì)胞的黏蛋白分泌；保持氣道表面液（ASL)充分水合的離子轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制； 和內(nèi)襯氣道表面的纖毛，所述纖毛同步跳動(dòng)將粘液推往咽部，使其被吞咽或咳出。MCC系 統(tǒng)由上皮提供，所述上皮由散布有內(nèi)襯中耳、咽鼓管、鼻和竇腔、氣管、支氣管和細(xì)支氣管 的杯形細(xì)胞的纖毛化的細(xì)胞組成。在諸如囊性纖維化（CF)、慢性阻塞性肺梗阻（chronic obstructive pulmonary obstruction，C0PD)、慢性鼻炎（chronic rhinitis)和中耳炎的 疾病中，MCC受到損害。
[0043] 當(dāng)前的粘液清除裝置使用8-30HZ的非常高的頻率的振蕩切應(yīng)力。這些裝置中的 大部分旨在產(chǎn)生足以松懈任何黏附的粘彈性粘液的高切應(yīng)力，然后，被松懈的粘液通過咳 嗽被移出。幼兒或因呼吸道疾病虛弱的個(gè)體不能耐受這些高頻裝置中的一些，由此使得其 不適合需要改善的MCC的一些個(gè)體使用。本發(fā)明的方法和裝置克服了這些局限，并且還通 過使用約l-3Hz，例如，約60-200個(gè)循環(huán)/分鐘（CPM)的頻率