曲美他嗪在防治肝病中的具有作為護(hù)肝藥物的新用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物新用途領(lǐng)域，具體為曲美他嗪在防治肝病中的具有作為護(hù)肝藥物的新用途。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸曲美他嗪，化學(xué)名稱(chēng)為:1-(2，3，4_三甲氧基苯甲基)哌嗪二鹽酸鹽。長(zhǎng)期以來(lái)，人們主要將其用于心絞痛發(fā)作的預(yù)防治療，屬于其他類(lèi)抗心絞痛心血管藥物，曲美他嗪通過(guò)保護(hù)細(xì)胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝，阻止細(xì)胞內(nèi)ATP水平的下降，從而保證了離子泵的正常功能和透膜鈉一鉀流的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，是一種有效的抗心肌缺血的藥物。
[0003]護(hù)肝藥，又名保肝藥，是指用于保護(hù)肝臟功能的一類(lèi)藥劑的總稱(chēng)，其特點(diǎn)是維護(hù)肝功能，減少肝細(xì)胞破壞，促進(jìn)受損的肝細(xì)胞再生和修復(fù)，加強(qiáng)肝臟解毒能力的藥物。目前尚缺乏大規(guī)模保肝藥物循證醫(yī)學(xué)和作用靶點(diǎn)研宄，眾所周知目前的保肝藥物主要有解毒類(lèi)(還原性谷胱甘肽、硫普羅寧等)，促肝細(xì)胞再生類(lèi)(促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、多烯磷脂酰膽堿)，促能量代謝類(lèi)(水溶性維生素、輔酶類(lèi)、門(mén)冬氨酸鉀鎂、門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸)，利膽類(lèi)(腺苷蛋氨酸、甲硫氨酸維B1、茴三硫)、抗炎類(lèi)中草藥(水飛薊賓、復(fù)方甘草酸制劑)等。任何護(hù)肝藥物的作用都是相對(duì)的，藥物大多數(shù)是在肝臟代謝的，多數(shù)護(hù)肝藥物也不例外，這一定程度上也增加了肝臟的解毒與代謝的負(fù)擔(dān)。
[0004]現(xiàn)有護(hù)肝藥種類(lèi)繁多，作用位點(diǎn)單一或者不明確，且“護(hù)肝”作用相對(duì)有限，因藥物大多數(shù)是在肝臟代謝的，多數(shù)護(hù)肝藥物也不例外，這一定程度上也增加了肝臟的負(fù)擔(dān)，尤其在肝臟衰竭患者中表現(xiàn)明顯。多數(shù)慢性肝病或一些急性肝病患者死于肝臟的終末狀態(tài)肝衰竭，近年來(lái)肝衰竭的治療均以綜合治療為主，防治臨床各種并發(fā)癥，延緩肝細(xì)胞損傷，等待肝細(xì)胞再生，尚無(wú)有效治療多種肝病誘導(dǎo)的肝衰竭的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明公開(kāi)了曲美他嗪在防治肝病中的具有作為護(hù)肝藥物的新用途，包括病毒性、藥物性、自身免疫性、非酒精性脂肪肝等多種原因誘發(fā)的肝損傷中有明顯護(hù)肝作用。
[0006]本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的:
曲美他嗪在防治肝病中的具有作為護(hù)肝藥物的新用途；
所述的曲美他嗪作為護(hù)肝藥物，可以抑制靜止T淋巴細(xì)胞向活化淋巴細(xì)胞活化，減少細(xì)胞因子的釋放，減輕肝細(xì)胞免疫損傷，抑制肝臟細(xì)胞內(nèi)脂肪酸代謝，優(yōu)化肝細(xì)胞內(nèi)的能量代謝過(guò)程，維持線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔道的正常功能，減少肝細(xì)胞凋亡；
所述的曲美他嗪作為護(hù)肝藥物，在護(hù)肝作用中，起到抑制脂肪酸代謝，尤其是主要抑制線(xiàn)粒體內(nèi)酮脂酰硫解酶活性，從而抑制細(xì)胞脂肪酸β氧化，減少ROS反應(yīng)；并通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞線(xiàn)粒體內(nèi)丙酮酸脫氫酶系活性，從而促進(jìn)葡萄糖有氧氧化的作用，在缺血細(xì)胞中相比于β氧化過(guò)程，通過(guò)葡萄糖氧化獲得能量需要較低的耗氧量，優(yōu)化細(xì)胞的能量過(guò)程，從而維持缺血過(guò)程中適當(dāng)?shù)哪芰看x；
所述的曲美他嗪作為護(hù)肝藥物主要從以下三個(gè)方面達(dá)到護(hù)肝作用:
(1)因淋巴細(xì)胞活化需要通過(guò)脂肪酸代謝提供ATP，曲美他嗪可以抑制FFA代謝，曲美他嗪在護(hù)肝中能夠起到抑制靜止T淋巴細(xì)胞向活化淋巴細(xì)胞活化，，從而減少活化細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，減少外源性細(xì)胞壞死或者凋亡，降低人體免疫系統(tǒng)所導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷；
(2)肝衰竭中肝細(xì)胞處于高氨，低氧和高膽紅素的不良環(huán)境，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的ATP受到較大影響，進(jìn)而抑制肝細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育，曲美他嗪可以抑制肝臟細(xì)胞內(nèi)脂肪酸代謝，促進(jìn)葡萄糖的糖酵解和后續(xù)TCA (tricarboxylicacidcycle, TCA，三羧酸循環(huán))循環(huán)進(jìn)行，減少肝細(xì)胞合成等量ATP所需要的氧原子，有利于利用有限氧原子氧化葡萄糖提供肝細(xì)胞合成活性物質(zhì)所需要的ATP，所述的肝細(xì)胞合成包括RNA，DNA和蛋白質(zhì)合成；主要因?yàn)樵诟螕p傷中肝臟內(nèi)微血栓的形成，使肝細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，肝衰竭中尤為常見(jiàn)；同時(shí)抑制FFA(Free fattyacid, FFA，游離脂肪酸)代謝，也減少肝細(xì)胞內(nèi)ROS形成，減少肝細(xì)胞的二次損傷；
(3)肝細(xì)胞損傷繼發(fā)線(xiàn)粒體破壞，降低ATP合成和天然免疫，其中之一就是表現(xiàn)為MPT開(kāi)放，K+，Ca2+離子外流，從而啟動(dòng)內(nèi)源性細(xì)胞凋亡程序，我們?cè)诟哐惫舻母渭?xì)胞損傷中顯示尤其如此，曲美他嗪可以維持MPT孔釋放鈣離子，減少肝細(xì)胞凋亡。
[0007]積極有益效果:臨床研宄和試驗(yàn)結(jié)果顯示，在用于適應(yīng)癥方面，曲美他嘆成分能產(chǎn)生明顯的維護(hù)肝功能，降低轉(zhuǎn)氨酶(包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶，谷草轉(zhuǎn)氨酶等)療效顯著，具有縮短病程，降低死亡率、使用方便、安全，治療費(fèi)用低等特點(diǎn)。而曲美他嗪主要通過(guò)尿液以原型清除，清除半衰期約為6個(gè)小時(shí)，不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，因此對(duì)肝臟損傷也微乎其微，護(hù)肝效果明顯O
【附圖說(shuō)明】
[0008]圖1為曲美他嗪的護(hù)肝保護(hù)機(jī)制圖；
圖2為5天內(nèi)分別用TMZ和DCA后ALT與AST動(dòng)態(tài)變化圖；
圖3為15天內(nèi)分別用TMZ和DCA后ALT與AST的動(dòng)態(tài)變化圖。
【具體實(shí)施方式】
[0009]下面結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明:
如圖1所示，曲美他嗪，在防治肝病中的具有作為護(hù)肝藥物的新用途；
所述的曲美他嗪作為護(hù)肝藥物，在護(hù)肝作用中，起到抑制游離脂肪酸(Free fattyacid, FFA)代謝，尤其是主要抑制線(xiàn)粒體內(nèi)酮脂酰硫解酶活性，從而抑制細(xì)胞脂肪酸β氧化，減少ROS反應(yīng)；并通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞線(xiàn)粒體內(nèi)丙酮酸脫氫酶系活性，從而促進(jìn)葡萄糖有氧氧化的作用，在缺血細(xì)胞中相比于β氧化過(guò)程，通過(guò)葡萄糖氧化獲得能量需要較低的耗氧量，優(yōu)化細(xì)胞的能量過(guò)程，從而維持缺血過(guò)程中適當(dāng)?shù)哪芰看x；
所述的曲美他嗪作為護(hù)肝藥物主要從以下三個(gè)方面達(dá)到護(hù)肝作用:
(I)因淋巴細(xì)胞活化需要通過(guò)脂肪酸代謝提供ΑΤΡ，曲美他嗪可以抑制FFA代謝，曲美他嗪在護(hù)肝中能夠起到抑制靜止T淋巴細(xì)胞向活化淋巴細(xì)胞活化，從而減少活化細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，減少外源性細(xì)胞壞死或者凋亡，降低人體免疫系統(tǒng)所導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷；
(2)肝衰竭中肝細(xì)胞處于高氨，低氧和高膽紅素的不良環(huán)境，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的ATP受到較大影響，進(jìn)而抑制肝細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育。曲美他嗪可以抑制肝臟細(xì)胞內(nèi)脂肪酸代謝，促進(jìn)葡萄糖的糖酵解和后續(xù)TCA (tricarboxylicacidcycle, TCA，三羧酸循環(huán))循環(huán)進(jìn)行，減少肝細(xì)胞合成等量ATP所需要的氧原子，有利于利用有限氧原子氧化葡萄糖提供肝細(xì)胞合成活性物質(zhì)所需要的ATP，促進(jìn)所述的肝細(xì)胞合成包括RNA，DNA和蛋白質(zhì)合成。主要因?yàn)樵诟螕p傷中肝臟內(nèi)微血栓的形成，使肝細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，肝衰竭中尤為常見(jiàn)；同時(shí)抑制FFA (Freefatty acid，F(xiàn)FA，游離脂肪酸)代謝，也減少肝細(xì)胞內(nèi)ROS形成，減少肝細(xì)胞的二次損傷。
[0010](3)肝細(xì)胞損傷繼發(fā)線(xiàn)粒體破壞，降低ATP合成和天然免疫，其中之一就是表現(xiàn)為MPT開(kāi)放，K+，Ca2+離子外流，從而啟動(dòng)內(nèi)源性細(xì)胞凋亡程序，我們?cè)诟哐惫舻母渭?xì)胞損傷中顯示尤其如此，曲美他嗪可以維持MPT孔釋放鈣離子，減少肝細(xì)胞凋亡。
[0011]曲美他嗪在肝衰竭患者護(hù)肝作用的臨床研宄
一、試驗(yàn)?zāi)康?br> 評(píng)價(jià)曲美他嘆能否改善肝衰竭患者的肝功能。(if Trimetazidine has anyhepato-protective effects in patients with hepatic failure.)
二、試驗(yàn)設(shè)計(jì) 1、試驗(yàn)方法
采用單中心隊(duì)列研宄的臨床試驗(yàn)方法。
[0012]2、病例數(shù)估計(jì)及分配
根據(jù)相關(guān)參考文獻(xiàn)及前期試驗(yàn)結(jié)果，病例數(shù)不少于50例?？紤]到失訪和中途可能退出試驗(yàn)的人數(shù)(控制在10%左右)，需要入選病例數(shù)60例(其中試驗(yàn)組30例，對(duì)照組30例)，現(xiàn)由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院已經(jīng)完成臨床觀察58例。
[0013]3、隊(duì)列分組
其中2014年8月19日至2014年12月19日所有入組的重癥肝炎患者為對(duì)照組；2014年12月9日至申請(qǐng)日全部為實(shí)驗(yàn)組。
三、病例選擇
1、入選標(biāo)準(zhǔn):
診斷為肝衰竭合并心肌損傷的患者(應(yīng)符合2012年版中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)會(huì)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)發(fā)布《肝衰竭診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn):肝性腦??；極度乏力，有明顯消化道癥狀；黃疸迅速加深，血清TBIL高于正常上限值10倍或每日上升彡17.lumol/1 ;PTA ( 40%或INR彡1.5并排除其他原因；失代償腹水)；
年齡:18-70歲；
男女不限；
住院病人；
患者簽署知情同意書(shū)，依從性好。
[0014]2、排除標(biāo)準(zhǔn):
患者小于18歲或超過(guò)70歲；
診斷為休克肝(缺血性肝病)的患者。
[0015]妊娠性肝功能衰竭或HELLP綜合癥肝衰竭為繼發(fā)于肝內(nèi)惡性腫瘤的患者難治性低血壓患者；
敗血癥休克患者；
即將(8小時(shí)內(nèi))接受肝移植的患者；
對(duì)曲美他嗪藥物過(guò)敏者；
對(duì)曲美他嗪藥物藥耐受者；
藥物及/或酒精濫用；
孕婦或哺乳期婦女；
近期(半年內(nèi))有心肌梗塞的患者；
嚴(yán)重腎功能不全患者。
[0016]3、淘汰標(biāo)準(zhǔn)
不符合入選標(biāo)準(zhǔn)和病例報(bào)告表記錄不規(guī)范的病例；
非因不良反應(yīng)或療效不佳而退出試驗(yàn)的病例。
[0017]4、受試者中途撤出標(biāo)準(zhǔn)
研宄者從醫(yī)學(xué)角度考慮受試者有必要中止試驗(yàn)；
患者自己要求停止試驗(yàn)；
出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。
[0018]四、試驗(yàn)用藥及藥品分配
1、試驗(yàn)組:曲美他嘆(Trimetazidin，TMZ):20mg/片，由施維雅(天津)制藥有限公司提供。用法用量:每天3次，每次I片，口服，療程4周。
[0019]2、對(duì)照組:本試驗(yàn)采用二氯乙酸二異丙胺(Diisopropylamine Dichloroacetate,DCA)對(duì)照組(80mg/D)，由丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，療程為4周。