包含鋅氨基酸鹵化物的口腔護理組合物的制作方法
【專利說明】包含鋅氨基酸鹵化物的口腔護理組合物
[0001] 背景 牙侵蝕包括因非細(xì)菌來源的酸侵蝕所致的牙結(jié)構(gòu)的去礦化和損傷。侵蝕最初是在牙釉 質(zhì)中發(fā)現(xiàn)，如果未加抑制的話，可能發(fā)展到下面的牙本質(zhì)。以下可引起或惡化牙侵蝕：酸性 食物和飲料，暴露給含氯的泳池水，和胃酸反流。牙釉質(zhì)是帶負(fù)電荷的表面，其天然傾向于 吸引帶正電荷的離子例如氫離子和鈣離子，而抵抗帶負(fù)電荷的離子例如氟離子。
[0002] 牙齒過敏是響應(yīng)通過暴露的牙本質(zhì)的熱量（熱或冷）滲透、熱量的觸覺組合、滲透 和觸覺刺激的牙本質(zhì)表面的物理刺激的急性局部牙痛。牙本質(zhì)暴露（其通常是因為牙齦退 縮或牙釉質(zhì)損失所致）經(jīng)常導(dǎo)致過敏。向表面開放的牙本質(zhì)小管與牙本質(zhì)過敏具有高度相 關(guān)性。牙本質(zhì)小管從牙髓通向牙骨質(zhì)。當(dāng)牙根的表面牙骨質(zhì)被侵蝕時，牙本質(zhì)小管就暴露 給外部環(huán)境。暴露的牙本質(zhì)小管提供了液流向牙髓神經(jīng)傳遞的途徑，所述傳遞是由溫度、壓 力和離子梯度的變化所致。
[0003] 盡管現(xiàn)有技術(shù)公開了各種口用組合物在治療牙齒過敏、齲齒和牙釉質(zhì)侵蝕和去礦 化中的用途，但仍然需要提供在這類治療中改進的性能的其它組合物和方法。
[0004] 概沭 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)鋅離子可以與氨基酸形成可溶性絡(luò)合物。包含鋅和氨基酸和任選陰離子和/ 或氧的絡(luò)合物，形成可溶性陽離子部分，其反過來又可與鹵化物或其它陰離子形成鹽。當(dāng)放 入制劑中時，該絡(luò)合物給牙釉質(zhì)提供有效濃度的鋅離子，從而保護其免遭侵蝕，減少細(xì)菌定 殖和生物膜的發(fā)展，并為牙齒提供增強的光澤。此外，在使用時，所述制劑提供可阻塞牙本 質(zhì)小管的沉淀，從而降低牙齒的敏感性。盡管與不溶性鋅鹽的制劑相比提供鋅的有效遞送， 但是，包含鋅-氨基酸絡(luò)合物的制劑沒有顯示出與常規(guī)的使用可溶性鋅鹽的基于鋅的口腔 護理產(chǎn)品相關(guān)的不良味道和口感、不良的氟化物遞送和不良的起泡和清潔。
[0005] 在一個具體的實施方案中，所述鋅-氨基酸絡(luò)合物是鋅-賴氨酸-HCl絡(luò)合物，例 如稱為ZLC的新的絡(luò)合物，其可以由氧化鋅和鹽酸賴氨酸的混合物形成。ZLC具有化學(xué)結(jié) 構(gòu)[Zn(C 6H14N2O2)2Cl] +CH并且可以存在于陽離子（[Zn(C6H14N2O 2)2Cl]+)和氯陰離子的溶液 中，或者可以是固體鹽，例如晶體，任選呈一水合物或二水合物形式。
[0006] 本發(fā)明因此提供口腔護理組合物，例如漱口劑、口腔凝膠或潔齒組合物，所述口腔 護理組合物包含鋅-氨基酸絡(luò)合物，例如，鋅-賴氨酸-氯化物絡(luò)合物，例如，ZLC。所述組 合物可以任選地進一步包含氟化物源和或額外的磷酸鹽源。所述組合物可以配制在合適的 口腔護理制劑中，例如常規(guī)潔齒劑、口腔凝膠或漱口劑基質(zhì)，例如包含一種或多種研磨劑、 表面活性劑、起泡劑、維生素、聚合物、酶、潤濕劑、增稠劑、抗菌劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著 色劑。
[0007] 本發(fā)明還提供使用本發(fā)明的組合物以減少和抑制牙釉質(zhì)的酸侵蝕，清潔牙齒，減 少細(xì)菌產(chǎn)生的生物膜和牙斑，減少牙齦炎，抑制齲齒和齲洞形成，和減少牙齒過敏的方法； 所述方法包括將本發(fā)明的組合物施加到牙齒上。
[0008] 本發(fā)明還提供制備本發(fā)明的組合物的方法，包括在水溶液中混合鋅離子源（例 如，ZnO)、氨基酸（例如，堿性氨基酸，例如，精氨酸或賴氨酸）和任選鹵化物源，例如混合氧 化鋅和鹽酸賴氨酸，例如Zn:氨基酸的摩爾比為1:1至1:3,例如，1:2,和Zn:鹵化物（若存 在）為1:1至1:3,例如，1:2 ;任選地分離因此作為固體形成的離子絡(luò)合物；和與口腔護理 基質(zhì)混合，所述基質(zhì)例如潔齒劑、口腔凝膠或漱口劑基質(zhì)。
[0009] 根據(jù)以下提供的發(fā)明詳述，本發(fā)明的可應(yīng)用的其它領(lǐng)域?qū)秋@而易見的。應(yīng)當(dāng) 理解，發(fā)明詳述和具體實施例，盡管指出本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案，但僅意圖用于說明的目 的而無意限制本發(fā)明的范圍。
[0010] 發(fā)明詳沐 以下優(yōu)選實施方案的描述事實上僅僅是示例性的而決無意限制本發(fā)明、其應(yīng)用或用 途。
[0011] 本發(fā)明因此在第一實施方案中提供口腔護理組合物（組合物1)，其包含與氨基酸 絡(luò)合的鋅； 例如， 1. 1.組合物1，其中所述氨基酸選自游離或口腔可接受的酸加成鹽形式例如鹽酸鹽形 式的賴氨酸、甘氨酸和精氨酸。
[0012] 1. 2.組合物1或1. 1，其中所述氨基酸是游離或口腔可接受的鹽形式的堿性氨基 酸，例如，精氨酸或賴氨酸。
[0013] 1.3.任何前述組合物，其進一步包含與鋅和氨基酸以離子締合的鹵化物。
[0014] 1. 4.任何前述組合物，其中Zn:氨基酸的摩爾比為3:1至1:5,例如，約1:2,和 Zn:鹵化物（若存在）的摩爾比為3:1至1:3,例如，約1:2。
[0015] 1. 5.任何前述組合物，其中在所述組合物施加后，在原位完整或部分地形成所述 鋅-氨基酸絡(luò)合物。
[0016] 1. 6.任何前述組合物，其中在所述組合物配制后，在原位完整或部分地形成所述 鋅-氨基酸絡(luò)合物。
[0017] 1. 7.任何前述組合物，其中所述氨基酸是賴氨酸。
[0018] 1.8.任何前述組合物，其中鋅以所述組合物重量的0.05至10%的量存在，任選以 所述組合物重量的至少0. 1、至少0. 2、至少0. 3、至少0. 4、至少0. 5、至少1、至少2、至少3 或至少4至最多10%的量存在，例如，約1-3%重量，例如，約2-2. 7%重量。
[0019] 1.9.任何前述組合物，其中氨基酸以所述組合物重量的0.05至30%的量存在，任 選地至少0. 1、至少0. 2、至少0. 3、至少0. 4、至少0. 5、至少1、至少2、至少3、至少4、至少 5、至少10、至少15、至少20至最多30%重量，例如，約1-10%重量。
[0020] 1. 10.任何前述組合物，其中鋅與氨基酸的摩爾比為2:1至1:4,任選地1:1至 1:4、1:2 至 1:4、1:3 至 1:4、2:1 至 1:3、2:1 至 1:2、或 2:1 至 1:1，例如，約 1:2 或 1:3。
[0021] 1. 11.任何前述組合物，其包含與鋅和氨基酸以離子締合的鹵化物，其中所述鹵 化物選自氟、氯及其混合物。
[0022] 1. 12.任何前述組合物，其中所述鋅氨基酸絡(luò)合物是鋅賴氨酸氯化物絡(luò)合物（例 如，（ZnLys2Cl) +Cr或（ZnLys3)2+Cl2)或鋅精氨酸氯化物絡(luò)合物。
[0023] 1. 13.任何前述組合物，其中所述鋅氨基酸絡(luò)合物是鋅賴氨酸氯化物絡(luò)合物，例 如，ZLC，例如，化學(xué)結(jié)構(gòu)為[Zn(C6H 14N2O2)2Cl]+ Cr的鋅賴氨酸氯化物絡(luò)合物，其在陽離子 (例如，[Zn(C6H14N2O 2)2Cl]+)和氯陰離子的溶液中，或以固體鹽形式，例如，晶體形式，任選 呈一水合物或二水合物形式。
[0024] 1. 14.任何前述組合物，其為牙膏、凝膠、漱口劑、粉劑、乳膏、條或口香糖的形式。
[0025] 1. 15.任何前述組合物，其在口腔可接受的基質(zhì)中，所述基質(zhì)例如，漱口劑、凝膠 或潔齒劑基質(zhì)。
[0026] 1. 16.任何前述組合物，其為潔齒劑的形式，例如，其中所述鋅-氨基酸絡(luò)合物 以有效量存在于潔齒劑基質(zhì)中，例如其量為〇. 5-4%重量的鋅，例如，約1-3%重量的鋅。
[0027] 1. 17.任何前述組合物，其為潔齒劑的形式，其中所述潔齒劑基質(zhì)包含研磨劑，例 如，有效量的二氧化硅研磨劑，例如，10-30%，例如，約20%。
[0028] 1. 18.任何前述組合物，其為漱口劑的形式，例如，其中所述鋅-氨基酸絡(luò)合物 以有效量存在，例如其量為〇. 5-4%重量的鋅，例如，約1-3%重量的鋅。
[0029] 1. 19.任何前述組合物，其進一步包含有效量的氟離子源，例如，提供50至3000 ppm氟化物。
[0030] 1.20.任何前述組合物，其進一步包含有效量的氟化物，例如，其中所述氟化物是 選自以下的鹽：氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺（例 如，Ν' -十八烷基二亞甲基二胺-N, N, Ν' -二（2-乙醇）-二氫氟化物）、氟化按、氟化欽、六 氟硫酸鹽及其組合。
[0031] 1. 21.任何前述組合物，其包含有效量的一種或多種堿金屬磷酸鹽，例如，鈉、鉀 或鈣鹽，例如，選自堿金屬二堿式磷酸鹽和堿金屬焦磷酸鹽，例如，選自磷酸氫二鈉、磷酸氫 二鉀、磷酸二鈣二水合物、焦磷酸鈣、焦磷酸四鈉、焦磷酸四鉀、三聚磷酸鈉和它們的任何兩 種或更多種的混合物的堿金屬磷酸鹽，例如，其量為所述組合物重量的1-20%，例如，2-8%， 例如，約5%。