血管緊張素的口服制劑的制作方法
【專利說(shuō)明】血管緊張素的口服制劑
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年9月17日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列No. 61/701,972的優(yōu) 先權(quán)，本公開(kāi)的全部?jī)?nèi)容在此以其整體并入。
[0003] 背景
[0004] 經(jīng)口遞送通常是一種需要的施用途徑，因?yàn)槠渑c注射、經(jīng)鼻施用和其它施用途徑 相比更便利且給患者帶來(lái)更少的不舒服。然而一般很難經(jīng)口施用肽，因?yàn)殡娜菀捉到?。?jīng) 口施用短肽如血管緊張素傾向于甚至更有問(wèn)題，因?yàn)槎屉耐ǔＨ狈Χ?jí)或三級(jí)結(jié)構(gòu)并因此 更易受胃和腸的蛋白水解酶的影響。這些酶可以快速降解短肽，從而使得其失活之后其可 被吸收至血流中。
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本發(fā)明提供了用于有效經(jīng)口遞送血管緊張素肽的組合物和方法。特別地，本發(fā)明 提供了保持血管緊張素肽的穩(wěn)定性并增強(qiáng)其吸收至血流中的各種口服制劑。結(jié)果，根據(jù)本 發(fā)明遞送的血管緊張素肽可獲得延長(zhǎng)的半衰期和治療有效的生物利用度。
[0007] 在一方面，本發(fā)明提供了經(jīng)口施用的固體劑型，其包含（a)血管緊張素（1-7)肽， (b)至少一種藥學(xué)上可接受的降pH劑，（c)至少一種有效促進(jìn)血管緊張素（1-7)肽的生物 利用度的吸收促進(jìn)劑，和（d)保護(hù)性媒介物。
[0008] 在一些實(shí)施方案中，合適的固體劑型是膠囊劑或片劑。
[0009] 在一些實(shí)施方案中，合適的降pH劑是檸檬酸。在一些實(shí)施方案中，檸檬酸存在 的量為大于約 200mg(如，大于約 250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、 650mg、700mg、750mg、800mg)。在一些實(shí)施方案中，朽 1檬酸存在的量為大于固體劑型總重的 約 20% (如，大于 25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80% )。 [0010] 在一些實(shí)施方案中，合適的降pH劑是酒石酸。
[0011] 在一些實(shí)施方案中，合適的吸收促進(jìn)劑是?；鈮A。在一些實(shí)施方案中，?；?堿是月桂酰肉堿。在一些實(shí)施方案中，月桂酰肉堿存在的量的范圍是約20-200mg(如， 范圍為 20-150mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、50-200mg、50-150mg、50-100mg、50-90mg、 50_80mg)。在一些實(shí)施方案中，月桂酰肉堿存在的量為約20mg, 30mg、40mg、50mg、60mg、 70mg、80mg、90mg、100mg、llOmg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg 或 200mg。在一些實(shí)施方案中，月桂酰肉堿存在的量范圍為固體劑型總重的約2-20% (如， 2-15%、2-10%、2-7· 5%、5-20%、5-15%、5-10%、5-7· 5% )。在一些實(shí)施方案中，月桂酰 肉堿存在的量為或大于固體劑型總重的約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、 11 %、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或 20%。在一些實(shí)施方案中，月桂酰 肉堿存在的量為或小于固體劑型總重的約25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、 17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%〇
[0012] 在一些實(shí)施方案中，合適的保護(hù)性媒介物是腸溶包衣。在一些實(shí)施方案中，保護(hù)性 媒介物組成量為或小于固體劑型總重的約25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、 17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%〇
[0013] 在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的固體劑型還包含一種或多種賦形劑。在具體 的實(shí)施方案中，所述一種或多種賦形劑選自填充劑（諸如PROSOLV?)、崩解劑（諸如 POLYPLASDONE?交聯(lián)聚維酮）、助流劑（諸如二氧化硅）或潤(rùn)滑劑（諸如硬脂富馬酸鈉）。
[0014] 在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的固體劑型還包含卡托普利。
[0015] 在一些實(shí)施方案中，合適的固體劑型的總重范圍為約500-1500 (如，約 500-1200mg、500-1000mg、600-1500mg、600-1200mg、600-1000mg、700-1500mg、700-1200mg、 700-1000mg、800-1500mg、800-1200mg、800-1000mg)。在一些實(shí)施方案中，合適的固體劑型 的總重范圍為大于約 500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、lOOOmg、llOOmg、1200mg、1300mg、 1400mg或1500mg。在一些實(shí)施方案中，合適的固體劑型的總重為或小于約2000mg、1900mg、 1800mg、1700mg、1600mg、1500mg、1400mg、1300mg、1200mg、llOOrng、1000mg、900mg、800mg、 700mg、600mg 或 500mg。
[0016] 在一些實(shí)施方案中，血管緊張素（1-7)肽存在的量范圍為約IO-1000 mg(如，約 10_900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、100-1000mg、100-900mg、100-800mg、 100_700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、200-1000mg、200-900mg、 200-80Omg> 200-70Omg> 200-60Omg> 200-5OOmg> 200-400mg> 30O-1000 mg> 300-900mg> 300-800mg、300-700mg、300-600mg、300-500mg)。在一些實(shí)施方案中，血管緊張素（1-7)肽 存在的量為或大于約 l〇mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、 500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg。在一些實(shí)施方案中，血管緊張素（1-7) 狀存在的量為或小于約 1000mg、950mg、900mg、850mg、800mg、750mg、700mg、650mg、600mg、 550mg、500mg、450mg、400mg、350mg、300mg、250mg、200mg、150mg 或 100mg。
[0017] 在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于經(jīng)口施用的固體劑型，其包含（a)血管 緊張素（1-7)肽，（b)檸檬酸，（c)月桂酰肉堿，和（d)保護(hù)性媒介物。在某些實(shí)施方案中， 檸檬酸存在的量為大于500mg并且月桂酰肉堿存在的量范圍為50-100mg。
[0018] 在某些實(shí)施方案中，固體劑型是膠囊劑或片劑。在某些實(shí)施方案中，合適的保護(hù)性 媒介物是腸溶包衣。
[0019] 在各種實(shí)施方案中，血管緊張素（1-7)肽包含天然存在的血管緊張素（1-7)氨基 酸序列 Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile 5-His6-Pro7(SEQ ID NO: 1)。
[0020] 在各種實(shí)施方案中，血管緊張素（1-7)肽是SEQ ID NO: 1的功能等同物。在一些 實(shí)施方案中，功能等同物是線性肽。在一些實(shí)施方案中，線性肽包含了包括至少4種選自 天然存在的血管緊張素（1-7)中出現(xiàn)的7種氨基酸的氨基酸的序列，其中至少4種氨基酸 將它們的相對(duì)位置保持在與其天然存在的血管緊張素（1-7)中出現(xiàn)的位置處。在一些實(shí)施 方案中，線性肽包含包括至少5種選自天然存在的血管緊張素（1-7)中出現(xiàn)的7種氨基酸 的氨基酸的序列，其中至少5種氨基酸將它們的相對(duì)位置保持在與其天然存在的血管緊張 素（1-7)中出現(xiàn)的位置處。在一些實(shí)施方案中，線性肽包含了包括至少6種選自天然存在 的血管緊張素（1-7)中出現(xiàn)的7種氨基酸的氨基酸的序列，其中至少6種氨基酸將它們的 相對(duì)位置保持在與其天然存在的血管緊張素（1-7)中出現(xiàn)的位置處。在一些實(shí)施方案中， 至少4、5或6種氨基酸各自進(jìn)一步將它們的相對(duì)間距保持在它們?cè)谔烊淮嬖诘难芫o張素 (1-7)中出現(xiàn)的位置處。
[0021] 在一些實(shí)施方案中，線性肽含有4-25個(gè)氨基酸（如，4-20、4-15、4-14、4-13、4-12、 4-11、4-10、4-9、4-8、4-7個(gè)氨基酸）。在一些實(shí)施方案中，線性肽含有4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或 25 個(gè)氨基酸。
[0022] 在一些實(shí)施方案中，線性