一種細(xì)辛腦注射液及其制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種注射制劑及其制備方法，更具體地說，本發(fā)明涉及一種細(xì)辛腦注 射液及其制備工藝，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。 技術(shù)背景
[0002] 細(xì)辛腦，又名α-細(xì)辛腦或α-細(xì)辛醚，其化學(xué)名為2,4,5_三甲氧基-1-丙烯基 苯，是中藥石菖蒲的主要有效成分，具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、解痙、平喘、祛痰、止咳、降血脂、利 膽、抗癌等多種藥理作用；同時對于肺炎球菌、金黃色葡萄球菌及大腸桿菌的生長有不同程 度的抑制作用。在臨床上，細(xì)辛腦已經(jīng)廣泛用于治療上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、 急性及慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇大發(fā)作等病癥，尤其是對于肺炎、支氣管哮喘和慢性阻塞 性肺?。ɡ缏璺?、C0PD)急性發(fā)作的治療具有顯著效果。1982年廣西柳州制藥廠首次 在國內(nèi)人工成功合成α -細(xì)辛腦，并制成片劑和膠囊劑投放市場。
[0003] 細(xì)辛腦作為親脂性極強(qiáng)而親水性極差的化合物，目前上市的細(xì)辛腦的片劑和膠 囊，由于其水溶性極差，口服后不易分散和溶出，與體液接觸時有效比表面積小，例如普通 口服制劑生物利用度僅為2-5%，根本無法實(shí)現(xiàn)預(yù)期的治療效果?，F(xiàn)有技術(shù)針對細(xì)辛腦注射 液雖然采用了多種不同的制備方法，但仍存在較多的缺陷，例如中國專利CN1706370A公開 了一種細(xì)辛腦脂微球制劑，它是以α-細(xì)辛腦（Asarone，化學(xué)名2,4, 5-三甲氧基-1-丙烯 基苯）為活性成分，加上藥學(xué)上常用的注射或口服用油、乳化劑、注射用水/制藥用水制備 而成的脂微球制劑，其工藝復(fù)雜，成本高，長期存儲脂微球的包裹容易破裂產(chǎn)生泄漏，不利 于注射；中國專利CN1657071A采用水和有機(jī)溶劑溶解細(xì)辛腦，制成凍干制劑，凍干粉注射 前復(fù)溶效果差，產(chǎn)生渾濁，影響使用。
[0004] 對于難溶于水的細(xì)辛腦藥物，目前通常是通過加入一定的表面活性劑，以增大細(xì) 辛腦在水中溶解度，從而制成細(xì)辛腦注射液。臨床上使用的注射液一般采用吐溫、PEG400、 乙醇等助溶劑助溶。例如專利CN1657071A細(xì)辛腦注射劑及其制備方法，專利CN1698590A 一種注射用細(xì)辛腦制劑及制備方法，專利CN101647774A -種細(xì)辛腦注射劑及其制備方 法，專利CN102232931A -種注射用細(xì)辛腦處方及制備方法，都通過加入大量的助溶劑來 解決細(xì)辛腦的溶解性問題。但某些表面活性劑用于注射劑可能導(dǎo)致存在嚴(yán)重的安全隱 患，目前上市的細(xì)辛腦注射液中就含有大量的吐溫-80,在臨床應(yīng)用上會出現(xiàn)溶血、過敏 等副作用，由此給細(xì)辛腦在實(shí)際臨床上的應(yīng)用帶來了不安全因素。而據(jù)現(xiàn)有相關(guān)技術(shù)文 獻(xiàn)記載的內(nèi)容可知，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯（也稱為"聚乙二醇15羥硬脂酸酯"， polyoxyethylene-66〇-12_hydroxy stearate，商品名 Solutol?HS15)具有遠(yuǎn)優(yōu)于吐溫-80 的安全性；實(shí)驗(yàn)也證明妊娠家兔靜脈注射給予含有吐溫80187. 5mg/kg可導(dǎo)致明顯的母體 毒性，而靜脈注射給予聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯215mg/kg卻無明顯影響。而且，實(shí)驗(yàn)表 明HS15能較好的增大α -細(xì)辛腦在水中的溶解度。目前采用HS15作為乳化劑或增溶劑制 備細(xì)辛腦注射制劑的相關(guān)專利申請如下： 中國專利申請200910164296. X公開了一種細(xì)辛腦注射劑及其制備方法，其以α -細(xì) 辛腦（α-Asarone，化學(xué)名為2,4,5_三甲氧基1-丙烯基苯）為活性成分，采用聚乙二 醇-12-羥基硬脂酸酯作為增溶劑制成注射劑，從而有效改善了細(xì)辛腦的溶劑性能。但該注 射劑的制備方法存在嚴(yán)重缺陷，主要表現(xiàn)在制備過程中主藥α -細(xì)辛腦的大量損失(至少 損失10%)且損失波動大以及滅菌后澄明度不合格，即無法按照現(xiàn)行《中國藥典》2010年版 要求制成合格藥品。 中國專利申請200910220358. 4公開了一種細(xì)辛腦脂質(zhì)毫微球及其制備方法，它是由 下述原料按重量份數(shù)比經(jīng)均化制備而成：細(xì)辛腦〇. 2-1. 0份，中鏈油或大豆油或它們的混 合物5-15份，卵磷脂0. 5-5份，聚乙二醇-12羥基硬脂酸酯1-30份，甘油1-4份，注射用水 40-100份。制備時將水相加入油相，攪拌形成粗品，調(diào)節(jié)pH值，過均質(zhì)機(jī)，反復(fù)均化得到終 產(chǎn)品。該脂質(zhì)制劑雖然顯著提高了細(xì)辛腦的溶解度，減少了毒副反應(yīng)和刺激性，提高了生物 利用度，但是主藥的包封率不高，長期放置穩(wěn)定性較差，含量下降，生物利用度低。
[0005] 中國專利申請201210561393. 4公開了一種細(xì)辛腦注射劑及其制備方法，其 以α-細(xì)辛腦（α-Asarone，化學(xué)名為2,4,5_三甲氧基1-丙烯基苯）為活性成分，采 用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯作為增溶劑、丙二醇和乙醇作為助溶劑，經(jīng)過濾，分裝，滅 菌制成注射劑。但該注射劑的制備方法存在嚴(yán)重缺陷，主要表現(xiàn)在制備獲得的細(xì)辛腦注 射液長期考查5個月后澄明度不合格，藥品的有效期只能標(biāo)示為5個月。針對上述專 利申請201210561393.4存在的缺陷，本申請人于2013年4月3日同時提交了申請?zhí)枮?201310114184. X、201310114182. (K201310114183. 5的專利申請，通過除菌過濾生產(chǎn)工藝 (即無菌工藝）制成的水性細(xì)辛腦注射液，在有效除菌保證安全性的同時還解決了因高溫導(dǎo) 致的注射液澄明度不合格的現(xiàn)象。但申請人以201310114182. 0專利申請為例，通過進(jìn)一步 實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其制備的細(xì)辛腦注射液產(chǎn)品β-細(xì)辛腦含量增加。α-細(xì)辛腦與β-細(xì)辛腦互為 同分異構(gòu)體，在細(xì)辛腦注射液國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（ΥΒΗ03992006)中β -細(xì)辛腦屬于有關(guān)物質(zhì)，明 確規(guī)定其含量不得過1. 0%。
[0006] 中國專利申請201310715382. 1公開了一種細(xì)辛腦注射劑及其制備方法，其以 α -細(xì)辛腦為活性成分，采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯（簡稱HS15)作為增溶劑，乙醇 和丙二醇作為助溶劑，并加入亞硫酸鈉〇. 5%。（W/V)作為抗氧劑、EDTA-2NaO. 1%。（W/V)作 為金屬離子絡(luò)合劑、磷酸鹽緩沖劑等藥用輔料制成細(xì)辛腦注射劑。該注射劑的缺點(diǎn)在于：一 是由于加有磷酸鹽緩沖劑，其無機(jī)物含量高，因而澄明度差；二是因加入亞硫酸鈉作為抗氧 劑后，會增高制劑的pH值(實(shí)際測出pH值已達(dá)到7. 8,超過了細(xì)辛腦注射液pH值國家標(biāo)準(zhǔn) 5. 0-6. 5)，從而導(dǎo)致其穩(wěn)定性下降。
[0007] 本發(fā)明克服了以上技術(shù)缺陷，通過對201310114183. 5專利申請中的增溶劑聚乙 二醇-12-羥基硬脂酸酯的用量及細(xì)辛腦注射劑制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，更優(yōu)的配制方法能極 大程度降低細(xì)辛腦的降解生成。本發(fā)明制得的細(xì)辛腦注射液完全符合現(xiàn)行《中國藥典》 2010年版對于注射劑的要求，含量穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)β -細(xì)辛腦含量低，成品溶液澄明度好。
[0008] 現(xiàn)有細(xì)辛腦注射液的主要缺陷在于，其制備過程中主藥α細(xì)辛腦會降解產(chǎn)生 細(xì)辛腦，特別是溶解溫度高，會導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)細(xì)辛腦含量上漲明顯。因此，在保證細(xì) 辛腦注射液穩(wěn)定性和澄清度都獲得較佳效果的前提下，如何大幅度降低有關(guān)物質(zhì)β細(xì)辛 腦含量，是一個課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明旨在解決現(xiàn)有技術(shù)中細(xì)辛腦注射制劑在活性成分含量和澄明度相對穩(wěn)定 的情況下，針對細(xì)辛腦作為標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)定的有關(guān)物質(zhì)含量較高的缺陷，以及在滿足標(biāo)準(zhǔn)要 求的1%以下不容易達(dá)到盡可能更低要求等問題，提供一種細(xì)辛腦注射液及其制備方法，選 取最佳的組分及其配比，并經(jīng)特定優(yōu)化的制備工藝制得的細(xì)辛腦注射液。其主要是解決 β-細(xì)辛腦在細(xì)辛腦注射液中含量高且不穩(wěn)定的技術(shù)問題。
[0010] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下： 一種細(xì)辛腦注射液，其特征在于它是由下述基于重量份數(shù)計(jì)的原料經(jīng)溶解、調(diào)PH值、 過濾、分裝制備而成： α-細(xì)辛腦1份，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯1