一種含生物可降解聚酯微球的海藻酸鈣/羥基磷灰石納米復(fù)合雙載藥多孔支架及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含生物可降解聚酯微球的海藻酸鈣/羥基磷灰石納米復(fù)合雙載藥多孔支架及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物控制釋放技術(shù)是一種將藥物通過物理或化學(xué)方式與控釋載體結(jié)合，使藥物在特定位點以擴散、滲透等形式持續(xù)緩慢釋放出來的給藥技術(shù)。該給藥技術(shù)有利于增強藥物穩(wěn)定性，延長藥物作用時間，提高藥物療效，減少用藥成本，降低藥物副作用，對于解決臨床用藥的高效性和安全性等問題具有重要意義，已成為近年來國內(nèi)外生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研宄熱點之一。藥物控釋載體對藥物起到負載、保護、緩釋等功能作用，制備合適的藥物控釋載體是藥物控制釋放技術(shù)得以實施的關(guān)鍵。因此，設(shè)計與可控構(gòu)筑藥物控釋載體在生物醫(yī)藥領(lǐng)域備受關(guān)注。制備藥物控釋載體的材料可以是如海藻酸鈉、殼聚糖、膠原等天然高分子，也可以是如聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚羥基乙酸等合成高分子，還可以是如羥基磷灰石，二氧化硅，磷酸三鈣等無機陶瓷。
[0003]現(xiàn)有研宄已開發(fā)了諸多藥物控釋載體，如納米粒子、微球、脂質(zhì)體、膜、支架等。但是這些研宄大多數(shù)關(guān)注的是單一藥物的控釋載體，而單一藥物的控釋常常不能滿足臨床治療的要求(Photodiagnosis.Photodyn.Ther., 2007, 4:88-93 ；J.B1med.Mater.Res.PartB, 2012，100B:2178-2186)，特別是對于組織工程來說單一藥物很難實現(xiàn)組織再生或修復(fù)的目的。因此裝載有兩種不同功效的藥物控釋載體(即雙藥物控釋載體)被研宄開發(fā)，使其通過藥物的協(xié)同作用來提高臨床治療效果，常見的雙藥物控釋載體包括多孔生物陶瓷納米復(fù)合物，具有核殼結(jié)構(gòu)纖維材料，含微球的多孔支架等。雙藥物控釋載體既可以裝載親水性藥物，又可以裝載疏水性藥物；不僅可以負載治療性藥物，同時可以運載功能性藥物。
[0004]在多種雙藥物控釋載體中，含微球的多孔支架可以通過將兩種藥物分別裝載于微球和支架基質(zhì)中，來實現(xiàn)藥物的復(fù)合控制釋放。Xu等(Mater.Lett., 2011, 65:2800-2803)采用噴霧干燥法制備得到載有牛血清蛋白的殼聚糖微球，接著將殼聚糖微球加到含安息香、聚乳酸的二氯甲烷溶液中，經(jīng)靜電紡絲得到載有親水性藥物牛血清蛋白和疏水性藥物安息香的含殼聚糖微球的聚乳酸纖維支架。結(jié)果表明該藥物載體對裝載的兩種藥物都具有控釋作用，其中對疏水性的安息香控釋效果更好。但是上述研宄采用先噴霧干燥制備微球，再靜電紡絲得到含微球多孔支架的兩步法來制備獲得該類雙藥物載體，所涉及的制備過程相對比較復(fù)雜、繁瑣、耗時，需要專用儀器設(shè)備，不利于該類雙藥物載體規(guī)?；恐苽?，從而限制了該類雙藥物載體實際應(yīng)用。
[0005]固體粒子穩(wěn)定的乳液即Pickering乳液，由于固體粒子在油水界面的吸附幾乎不可逆，因而Pickering乳液具有優(yōu)越的穩(wěn)定性，能夠有效地作為模板用于制備多孔支架材料。并且由于Pickering乳液模板法制備多孔支架材料，其過程簡單方便，且具可控性，現(xiàn)已成為制備多孔支架非常有前景的方法。制備過程涉及乳液的制備及乳液連續(xù)相的固定。目前，固定Pickering乳液連續(xù)相常涉及單體的聚合，產(chǎn)物中催化劑、殘留單體難以除凈，限制了所制備的多孔支架材料在如藥物控釋等生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。另外，基于Pickering乳液模板且不需要任何化學(xué)反應(yīng)來固定乳液連續(xù)相，便捷制備含微球的多孔支架生物材料，并將其用作雙藥物載體到目前為止還未有相應(yīng)的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為了解決以上現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足之處，本發(fā)明的首要目的在于提供一種含生物可降解聚酯微球的海藻酸鈣/羥基磷灰石納米復(fù)合雙載藥多孔支架的制備方法。
[0007]本發(fā)明的另一目的在于提供一種由上述方法制備得到的含生物可降解聚酯微球的海藻酸鈣/羥基磷灰石納米復(fù)合雙載藥多孔支架。
[0008]本發(fā)明的再一目的在于提供上述含生物可降解聚酯微球的海藻酸鈣/羥基磷灰石納米復(fù)合雙載藥多孔支架的應(yīng)用。
[0009]本發(fā)明目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn):
[0010]一種含生物可降解聚酯微球的海藻酸鈣/羥基磷灰石納米復(fù)合雙載藥多孔支架的制備方法，包括以下制備步驟:
[0011](I)將生物可降解聚酯和疏水性藥物加入有機溶劑中，在超聲作用下使聚酯和藥物充分溶解，配制得到油相；
[0012](2)將海藻酸鈉和親水性藥物溶于蒸餾水中，再加入羥基磷灰石納米粒子分散均勻，然后加入葡萄糖酸內(nèi)酯，攪拌使葡萄糖酸內(nèi)酯溶解，配制得到水相；
[0013](3)將步驟(I)得到的油相加入到步驟(2)得到的水相中，混合經(jīng)乳化形成水包油(ο/ff)型乳液；
[0014](4)將步驟(3)得到的乳液在室溫下放置8?24小時，得到含生物可降解聚酯乳滴的海藻酸鈣/羥基磷灰石復(fù)合凝膠，將復(fù)合凝膠冷凍干燥，得到含生物可降解聚酯微球的海藻酸鈣/羥基磷灰石納米復(fù)合雙載藥多孔支架。
[0015]步驟(I)所述的生物可降解聚酯為人工合成生物可降解聚酯，優(yōu)選聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚羥基乙酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乳酸-己內(nèi)酯共聚物、聚羥基丁酸酯或聚羥基丁酸戊酯中的一種或者幾種；生物可降解聚酯相對于油相的質(zhì)量分數(shù)為1%?9%，優(yōu)選為2 %?6 %。
[0016]步驟⑴所述的疏水性藥物相對于生物可降解聚酯的質(zhì)量分數(shù)為0.5%?15%。
[0017]步驟(I)所述的有機溶劑優(yōu)選為二氯甲烷。
[0018]步驟⑵所述的海藻酸鈉優(yōu)選分子量為5 X 14?5 X 10 5g/mol的海藻酸鈉，海藻酸鈉相對于水相的質(zhì)量分數(shù)為0.5%?4%，優(yōu)選為1.5%?2.5%。
[0019]步驟⑵所述的親水性藥物相對于海藻酸鈉的質(zhì)量分數(shù)為0.1%?15%。
[0020]步驟(2)所述的輕基磷灰石納米粒子的粒徑優(yōu)選為20nm?70nm ;輕基磷灰石納米粒子相對于水相的質(zhì)量分數(shù)為0.5%?8%。
[0021]步驟⑵所述的葡萄糖酸內(nèi)酯相對于水相的質(zhì)量分數(shù)為0.5%?3%。
[0022]步驟(3)所述的乳化是通過高速剪切機在8000?15000r/min下剪切攪拌0.5?3min ;乳化前油相與水相的體積比優(yōu)選為1: (2?6)。
[0023]步驟(4)所述的復(fù)合凝膠在冷凍干燥前，經(jīng)液氮冷凍I分鐘或放入-18 °C冰箱中冷凍10小時。
[0024]一種含生物可降解聚酯微球的海藻酸鈣/羥基磷灰石納米復(fù)合雙載藥多孔支架，通過以上方法制備得到。所述多孔支架中所含生物可降解聚酯微球分散在支架的孔洞內(nèi)或鑲嵌在支架孔壁上，生物可降解聚酯微球粒徑為5μπι?30μπι范圍；羥基磷灰石納米粒子附著或鑲嵌在孔壁表面，孔壁表面粗糙；疏水性藥物裝載于生物可降解聚酯微球中，親水性藥物負載于多孔支架的基質(zhì)中。
[0025]上述含生物可降解聚酯微球的海藻酸鈣/羥基磷灰石納米復(fù)合雙載藥多孔支架在藥物控釋載體或組織工程支架，特別是骨組織工程支架中的應(yīng)用。
[0026]本發(fā)明的制備原理為:
[0027]以水包油型Pickering乳液為模板，以含海藻酸鈉、親水性藥物、羥基磷灰石納米粒子和葡萄糖酸內(nèi)酯的水懸液為水相，含生物可降解聚酯和疏水性藥物的有機溶液為油相，油水兩相混合乳化形成水包油型Pickering乳液，乳液連續(xù)相中海藻酸鈉原位凝膠化得到含乳滴的海藻酸鈣/羥基磷灰石納米復(fù)合凝膠支架，經(jīng)冷凍干燥即可得到含生物可降解聚酯微球的海藻酸鈣/羥基磷灰石納米復(fù)合雙載藥多孔支架。
[0028]