作為bace抑制劑的c5,c6氧雜環(huán)稠合的亞胺基噻嗪二氧化物化合物,組合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供某些C5, C6-氧雜環(huán)稠合的亞胺基噻嗪二氧化物化合物，以及包含這 些化合物的組合物，其作為BACE的抑制劑，可用于治療或預(yù)防與此相關(guān)的病變。
【背景技術(shù)】
[0002] 淀粉樣蛋白β肽（" A β "）為β淀粉樣蛋白原纖維和斑塊的主要組分，其被認(rèn) 為在越來越多的病變中發(fā)揮作用。所述病變的例子包括，但不限于阿爾茨海默病、唐氏綜合 征、帕金森病、記憶喪失（包括與阿爾茨海默病和帕金森病有關(guān)的記憶喪失）、注意力缺陷 癥狀（包括與阿爾茨海默?。?AD"）、帕金森病和唐氏綜合征有關(guān)的注意力缺陷癥狀）、癡 呆（包括早老性癡呆、老年性癡呆、與阿爾茨海默病、帕金森病和唐氏綜合征有關(guān)的癡呆）、 進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底變性、神經(jīng)變性、嗅覺損傷（包括與阿爾茨海默病、帕金森病 和唐氏綜合征有關(guān)的嗅覺損傷）、β -淀粉樣蛋白血管病（包括大腦淀粉樣血管?。⑦z傳 性腦出血、輕度認(rèn)知損傷（"MCI"）、青光眼、淀粉樣變性、II型糖尿病、血液透析（β 2微球 蛋白和由此引起的并發(fā)癥）、神經(jīng)變性疾病諸如羊瘙癢癥、牛海綿狀腦炎、克雅病、創(chuàng)傷性腦 損傷等。
[0003] A β肽是短肽，其是由稱為淀粉樣蛋白前體蛋白（"A F F"）的跨膜蛋白的蛋白 水解分解而得到的。A β肽由β-分泌酶活性在靠近于A β的N-末端的位置裂解APP以 及由γ-分泌酶活性在靠近于A β的C-末端的位置裂解APP而制得。（ΑΡΡ也由α-分泌 酶活性裂解，得到稱為可溶性APPa-的分泌的、非促淀粉樣變的片段）。β位APP裂解酶 ("BACE-1"）被認(rèn)為是負(fù)責(zé)由分泌酶活性產(chǎn)生A β的主要天冬氨酰蛋白酶。抑制BACE-I 顯示可抑制A β的生成。
[0004] 全世界估計(jì)有超過2千萬的人受AD折磨，據(jù)信AD為引起癡呆的最常見原因。AD 病以神經(jīng)元變性和損失為特征，也以老年斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成為特征。目前，對 阿爾茨海默病的治療限于治療其癥狀而不是根本的病因。被批準(zhǔn)用于此目的的癥狀改 善藥物包括，例如，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑如美金剛（Namenda?, Forrest Pharmaceuticals, Inc.)、膽堿醋酶抑制劑如多奈哌齊（Al'icept?, Pfizer)、卡巴拉汀 (Exelon?，Novartis)、加蘭他敏（Razadyne Reminyl?》和他克林（Cognex? )〇
[0005] 在AD中，通過β -分泌酶和γ -分泌酶活性形成的A β肽可形成三級結(jié)構(gòu)，其可 凝聚形成淀粉樣蛋白原纖維。A β肽還顯示可形成A β寡聚物（有時被稱為" A β凝聚 物"或"Abeta寡聚物"）。A β寡聚物為由2至12個A β肽構(gòu)成的小型多體結(jié)構(gòu)，與Αβ 原纖維在結(jié)構(gòu)上不同。淀粉樣蛋白原纖維可在對記憶和認(rèn)知很重要的大腦區(qū)域中的神經(jīng)元 外部以致密形式（in dense formations)沉積，被稱為老年斑塊、神經(jīng)斑塊或彌散性斑塊。 當(dāng)注射到大鼠腦中或細(xì)胞培養(yǎng)物中時，Aβ寡聚物為細(xì)胞毒性的。這種A β斑塊形成和沉 積和/或A β寡聚物形成，以及作為結(jié)果的神經(jīng)元死亡和認(rèn)知損傷，都屬于AD病變生理學(xué) 的標(biāo)志。AD病變生理學(xué)的其它標(biāo)志包括由異常磷酸化的tau蛋白構(gòu)成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維 纏結(jié)和神經(jīng)炎癥。
[0006] 有證據(jù)表明，A β、A β原纖維、凝聚物、寡聚物和/或斑塊在AD病變生理學(xué)中起 著原因性的作用。（Ohno 等人，Neurobiology of Disease, No. 26 (2007) ,134-145)。已知 APP基因和早老素1/2 (PS1/2)的突變可引起家族性AD，且A β的42-氨基酸形式生成的 增加被認(rèn)為是其原因 。A β已顯示在培養(yǎng)物中和體內(nèi)為神經(jīng)毒性的。例如，當(dāng)注射到成年 靈長類的大腦中時，原纖維的A β引起注射部位周圍的神經(jīng)元細(xì)胞死亡。也已公開了 A β 在阿爾茨海默病因?qū)W中的作用的其它直接和間接（circumstantial)證據(jù)。
[0007] BACE-I已成為治療阿爾茨海默病的公認(rèn)的治療靶標(biāo)。例如，McConlogue等人， J. Bio. Chem.，Vol. 282, No. 36 (S印t. 2007)，顯示BACE-I酶活性的部分降低以及伴隨的 A β水平的降低可顯著地抑制A β -驅(qū)動的AD-樣病變，使β -分泌酶成為AD治療介 入的革E標(biāo)。Ohno 等人，Neurobiology of Disease, No. 26(2007)，134-145，報道了 5XFAD 小鼠中BACE-I的遺傳缺失可取消A β產(chǎn)生，阻礙淀粉樣蛋白沉積，防止大腦皮層和下腳 (subiculum) (5XFAD小鼠中顯示最嚴(yán)重的淀粉樣變性的大腦區(qū)域）中的神經(jīng)元損失，并拯 救5XFAD小鼠的記憶缺失。該研宄組還報道在AD中A β可最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，因此得 出結(jié)論即BACE-I抑制被確認(rèn)為治療AD的途徑。Roberds等人，Human Mol. Genetics, 2001， Vol. 10, No. 12,1317-1324,確定β-分泌酶活性的抑制或降低在誘導(dǎo)伴隨的Αβ減少的同 時不會產(chǎn)生嚴(yán)重的表型缺陷。Luo 等人，Nature Neuroscience, Vol. 4, No. 3，March 2001， 報道BACE-I缺乏的小鼠具有正常表型以及被取消的β -淀粉樣蛋白生成。
[0008] 更近地，Jonsson 等人在 Nature, Vol. 488, PP. 96_" (2〇12 年 8 月）中報道了 APP 基因中的編碼突變（A673T)提供對抗阿爾茨海默病和未患有阿爾茨海默病的老年人中的 認(rèn)知衰退的保護(hù)。更具體地，rs63750847的A等位基因（單核苷酸多態(tài)性（SNP))導(dǎo)致在 APP中的673位（A673T)的丙氨酸向蘇氨酸的置換。發(fā)現(xiàn)該SNP在健康的老年人對照組中 比在阿爾茨海默病組中顯著性地更常見。A673T置換毗鄰APP中的天冬氨酰蛋白酶β-位 點(diǎn)，并導(dǎo)致在體外的異源細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)中淀粉樣蛋白肽形成的大約40%的降低。Jonsson 等人報道，當(dāng)與野生型肽相比時，含有Α673Τ突變的APP-源肽底物以降低50%的效率被 純化的人BACEl酶加工。Jonsson等人指示A F F-A673 T置換的對抗阿爾茨海默病的強(qiáng) 保護(hù)作用提供了減少APP的β-裂解可以提供對抗該疾病的保護(hù)的假設(shè)的原理驗(yàn)證。
[0009] BACE-I也被鑒定為或被認(rèn)為是許多其它其中Αβ或A β片段被鑒定為起致病作 用的各種病變的治療靶標(biāo)。一個這樣的例子是在患唐氏綜合征的患者的AD-型癥狀的治療 中。在染色體21上發(fā)現(xiàn)了編碼APP的基因，所述染色體也是在唐氏綜合征中發(fā)現(xiàn)的作為額 外拷貝的染色體。唐氏綜合征患者往往會在年齡較小時得AD，幾乎所有這些人在40歲以上 都會出現(xiàn)阿爾茨海默型病變。這被認(rèn)為是由于在這些患者中發(fā)現(xiàn)的APP基因的額外拷貝， 其導(dǎo)致APP過度表達(dá)，并因此導(dǎo)致引起此類群體中所見的AD盛行的A β水平的提高。此 外，具有不包含APP基因的染色體21的小區(qū)域復(fù)制的唐氏綜合征患者不會發(fā)展AD病變。因 此，人們認(rèn)為BACE-I抑制劑可有效減少唐氏綜合征患者中的阿爾茨海默型病變。
[0010] 另一個例子是在青光眼的治療（Guo等人，PNAS，Vol. 104, No. 33, August 14， 2007)中。青光眼為眼睛視網(wǎng)膜疾病，并且是全世界造成不可逆失明的主要原因。Guo等報 道在實(shí)驗(yàn)性青光眼中A β與細(xì)胞凋亡的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs)共定位（colocalizes)， 并在體內(nèi)以劑量-和時間-依賴型方式誘導(dǎo)顯著的RGC細(xì)胞消亡。該研宄組的報道已證明 靶向A β形成和聚集途徑的不同組分，包括單獨(dú)抑制β-分泌酶和與其它方法一起抑制分 泌酶，可在體內(nèi)有效降低青光眼的RGC細(xì)胞凋亡。因此，通過單獨(dú)或與其它方法組合來抑制 BACE-I以減少A β產(chǎn)生可有效治療青光眼。
[0011] 另一個例子是在嗅覺損傷的治療中。Getchell等人，Neurobiology of Aging, 24(2003)，663-673,已觀察到嗅上皮（一種排列于鼻腔后面背側(cè)區(qū)的神經(jīng)上皮）展 現(xiàn)出許多在AD患者大腦中發(fā)現(xiàn)的同樣的病變變化，其中包括A β沉積、高度磷酸化的tau 蛋白的存在和營養(yǎng)不良的神經(jīng)突等。Bacon AW等人，Ann NY Acad Sci 2002;855:723-31 ; Crino PB, Martin JA, Hill WD等人，Ann Otol Rhinol Laryngol，1995;104:655-61 ;Davies DC 等人，Neurobiol Aging, 1993 ; 14:353-7 ;Devanand DP 等人，Am J Psychiatr, 2000 ; 157:1399-405 ;和 Doty RL 等人，Brain Res Bull，1987 ;18 :597-600 中報道了與此相關(guān)的 其它證據(jù)。因此建議通過抑制BACE-I減少A β來處理這樣的變化可幫助恢復(fù)AD患者的嗅 覺敏感性。
[0012] 對于作為BACE-2的抑制劑的化合物，另一個實(shí)例是治療II型糖尿病，包括與淀粉 樣蛋白生成相關(guān)的糖尿病。BACE-2在胰腺中表達(dá)。據(jù)報道，BACE-2在β-