手術用水凝膠的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請?zhí)枮?00880108319. 9,申請日為2008年8月26日，發(fā)明名稱為"手 術用水凝膠"的中國專利申請的分案申請。
技術領域
[0002] 本發(fā)明涉及用于改善手術結果的新型聚合材料的領域，具體地，本發(fā)明涉及可應 用于傷口而幫助傷口愈合的水凝膠。
【背景技術】
[0003] 許多手術后經(jīng)常和不幸地形成粘連。粘連是將正常為分隔開的組織表面連接起來 的纖維束。在腹部和盆腔手術后，如疝修補術，婦科手術與結腸直腸手術后，粘連特別常見。
[0004] 在手術過程中由于操作和干燥所造成的組織創(chuàng)傷造成纖維性滲出物被釋放。如果 滲出物未被吸收或分解，其可在腹腔或盆腔聚集而轉變?yōu)檎尺B。滲出物與成纖維細胞長在 一起，膠原沉積，且血管開始形成，使粘連形成。
[0005] 粘連的形成可導致嚴重的并發(fā)癥，如小腸梗阻，女性不孕和慢性疼痛。患者可能需 要接受進一步手術以解除粘連，同時無法保證不形成新的粘連。
[0006] 減少粘連形成的技術包括腹腔灌洗，給予藥物制劑和機械分離組織。手術后止血， 這一出血停止的生理過程，也可以降低粘連形成的風險，并提供其他好處。
[0007] 不幸的是，目前減少粘連和/或達到止血的程序不是特別有效，并使病人不愉快。 此外，在某些情況下，目的是止血的治療可能會增加粘連形成的風險。
[0008] 例如，在用于治療慢性鼻竇炎的內窺鏡鼻竇手術（ESS)后，患者必須忍受不舒服 的鼻腔填塞物以控制出血。然而，去除鼻腔填塞物可導致粘膜創(chuàng)傷而增加了粘連形成的 可能性。研宄顯示，即使是納入了已知局部止血劑（如凝血酶、纖維蛋白，纖維蛋白原和膠 原）的敷料可導致粘連形成的顯著增加（見例如，Chandra R.K·，Kern R.C·，Advantages and disadvantages of topical packing in endoscopic sinus surgery, Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2004, 12, 21-26)。需要進一步手術的粘連形成發(fā)生在 10-30%的接受ESS的患者中。
[0009] 多聚體溶液和凝膠已用于目標區(qū)域以減輕粘連。例如，凝膠已用于在關閉手術部 位之前覆蓋在手術暴露的組織上。一些方法使得該多聚體可以以溶液形式原位加在患者 身上，然后發(fā)生化學反應形成共價交聯(lián)以便產生多聚體網(wǎng)絡。例如，SprayGel?是一種基于 PEG的材料，當將其應用于組織時形成粘連的障礙。
[0010] 如殼聚糖的多糖多聚體也是眾所周知的形成凝膠的藥用制劑。殼聚糖被認為有傷 口愈合特性。例如，US 5, 836, 970披露了殼聚糖和海藻酸鹽的傷口敷料，其可制成纖維，粉 末，薄膜，泡沫，或遇水膨脹的水狀膠體。US 5, 599, 916披露了遇水膨脹的，水不溶性殼聚糖 鹽，其能在傷口敷料中使用，且US 6, 444, 797披露了殼聚糖微片，其能用作傷口敷料或皮 膚覆蓋物。
[0011] 還顯示了殼聚糖對大鼠腹膜粘連具有預防作用（Preventive effects of chitosan on peritoneal adhesion in rats, Zhang, Zhi-Liang et al., World J Gastroe nterol，2006, 12 (28)4572-4577)〇
[0012] 還研宄了殼聚糖衍生物對傷口愈合和粘連預防的效果。例如，PCT公布TO 96/35433描述N，0-羧甲基殼聚糖用于預防手術粘連的用途。關于N，0-羧甲基殼聚糖的討 論還見于下列文章：
[0013] (i)Kennedy R et al. , Prevention of experimental postoperative adhesions by N, 0-carboxymethyl chitosan, Surgery, 1996, 120, 866-70 ；
[0014] (ii)Costain DJ et al. , Prevention of postsurgical adhesions with N,〇-c arboxymethylchitosan:Examination of the most efficacious preparation and the effect of N, 0-carboxymethyl chitosan on postsurgical healing, Surgery, 1997 ； 121,314-9 ；
[0015] (i i i) Krause TJ et al. , Prevention of pericardial adhesions with N,0-carboxymethylchitosan in the Rat Model,Journal of Investigative Surgery, 2001, 14, 93-97 ；
[0016] (iv)Diamond, Michael P. et al. , Reduction of postoperative adhesions by N, 0-carboxymethylchitosan:a pilot study, Fertil Steril 2003,80,631-636；
[0017] (v)Diamond Michael P et al. , Reduction of post operative adhesions by N, 0-carboxymethylchitosan:A Pilot Study, The Journal of the American Association of Gynecologic Laparoscopists, 2004, 11 (I),127 ;和
[0018] (vi) Lee, Timothy D. G et al. , Reduction in postoperative adhesion formation and re-formation after an abdominal operation with the use of N, 0-carboxymethyl chitosan, Surgery, 2004, 135, 307-312〇
[0019] PCT公布WO 98/22114討論了殼聚糖與硫酸化的單糖，二糖或寡糖合并用于促進 含膠原組織的傷口愈合。PCT公布W096/02260描述了與肝素，硫酸肝素或硫酸葡聚糖合并 的殼聚糖。據(jù)說這種合并可促進皮膚傷口愈合。
[0020] PCT公布WO 04/006961描述了通過使中性殼聚糖與雙功能的多功能醛或醛處理 的含羥基多聚體交聯(lián)而形成的用于固定和封裝細胞的凝膠。
[0021] 盡管有這些努力，粘連形成仍然普遍發(fā)生在許多手術區(qū)域。
[0022] 因此，仍然非常需要可用于改善手術結果的新型聚合材料，其對于止血和預防粘 連是醫(yī)學上有效的。
[0023] 因此，本發(fā)明的目標是提供一種可應用于傷口而幫助傷口愈合的水凝膠，或為公 眾提供一個有用的選擇。

【發(fā)明內容】

[0024] 本發(fā)明涉及一種可用于手術和其他傷口的水凝膠。該水凝膠可通過合并兩種 多聚體的水溶液而制備，這兩種多聚體的水溶液混合時交聯(lián)形成多聚體網(wǎng)絡（Polymer network)。隨著交聯(lián)發(fā)生，由此產生的多聚體網(wǎng)絡在水溶液中形成水凝膠。水凝膠可以在 原位形成，例如，通過將多聚體溶液噴霧，注射或傾倒在目標區(qū)域?；蛘?，水凝膠可以預先形 成，然后應用到目標區(qū)域。在另一【具體實施方式】中，水凝膠可在納入多聚體成分的傷口敷料 濕潤時形成。
[0025] 本發(fā)明所述的水凝膠有助于傷口愈合，并可有助于預防損傷的相鄰組織間形成粘 連，所述損傷使這些組織易形成粘連。本發(fā)明所述的水凝膠還可通過減少或停止傷口出血 而影響止血。水凝膠在手術條件下可生物降解，并在數(shù)日或數(shù)周內逐漸瓦解。
[0026] 在一個方面本發(fā)明提供一種包含與醛衍生的葡聚糖多聚體交聯(lián)的雙羧基衍生的 殼聚糖多聚體的多聚體網(wǎng)絡。
[0027] 在另一個方面本發(fā)明提供一種由與醛衍生的葡聚糖多聚體交聯(lián)的雙羧基衍生的 殼聚糖多聚體所組成的多聚體網(wǎng)絡。
[0028] 在上述方面的一個【具體實施方式】中，雙羧基衍生的殼聚糖多聚體與醛衍生的葡聚 糖多聚體通過雙羧基衍生的殼聚糖多聚體的氨基和醛衍生的葡聚糖多聚體的醛基交聯(lián)。
[0029] 在上述方面的一個【具體實施方式】中，雙羧基衍生的殼聚糖多聚體是N-琥珀酰殼 聚糖多聚體。
[0030] 在另一個方面本發(fā)明提供一種包含與醛衍生的葡聚糖多聚體交聯(lián)的N-琥珀酰殼 聚糖的多聚體網(wǎng)絡。
[0031] 在另一個方面本發(fā)明提供一種由與醛衍生的葡聚糖多聚體交聯(lián)的N-琥珀酰殼聚 糖而組成的多聚體網(wǎng)絡。
[0032] 在上述方面的一個【具體實施方式】中，N-琥珀酰殼聚糖與醛衍生的葡聚糖多聚體通 過N-琥珀酰殼聚糖的氨基和醛衍生的葡聚糖多聚體的醛基交聯(lián)。
[0033] 在另一個方面本發(fā)明提供一種包括與醛衍生的葡聚糖多聚體交聯(lián)的雙羧基衍生 的殼聚糖多聚體的多聚體網(wǎng)絡，其中所述多聚體網(wǎng)絡在水溶液中在混合雙羧基衍生的殼聚 糖多聚體和醛衍生的葡聚糖多聚體的大約1秒至大約5分鐘內形成水凝膠。
[0034] 在另一個方面本發(fā)明提供一種包括與醛衍生的葡聚糖多聚體交聯(lián)的N-琥珀酰殼 聚糖的多聚體網(wǎng)絡，其中所述多聚體網(wǎng)絡在水溶液中在混合N-琥珀酰殼聚糖和醛衍生的 葡聚糖多聚體的大約1秒至大約5分鐘內形成水凝膠。
[0035] 在一個【具體實施方式】中，水凝膠在大約1秒至大約30秒內形成，優(yōu)選在大約1秒 至大約20秒內形成，更優(yōu)選在大約1秒至10秒內形成。在另一個【具體實施方式】中，水凝膠 在大約30秒至大約5分鐘內形成。在另一個【具體實施方式】中，水凝膠在大約5秒至大約1 分鐘內形成。
[0036] 在另一個方面本發(fā)明提供了一種包括與醛衍生的葡聚糖多聚體交聯(lián)的雙羧基衍 生的殼聚