高含量布洛芬鈉顆粒、其制備及其在制備非泡騰固體劑型中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及由布洛芬鈉鹽二水合物制得的高含量布洛芬藥劑顆粒，涉及制備這種 顆粒的方法技術(shù)，以及涉及這種顆粒在制備口服用非泡騰固體劑型中的用途。 技術(shù)背景
[0002] 布洛芬鈉是一種有效的止痛藥，與其相關(guān)的優(yōu)勢(shì)之一在于，它易于通過(guò)胃的內(nèi)膜 被吸收，因此可以容易地以口服劑型攝入。根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)，由布洛芬鈉制得的固體劑型 在藥物動(dòng)力學(xué)方面占有優(yōu)勢(shì)（即，它們比布洛芬的其它固體劑型能更迅速地進(jìn)入血流并達(dá) 到峰值）。實(shí)際認(rèn)為，布洛芬鈉由于易于吸收，因此即使較少量也比其氫取代的類似物，布洛 芬，會(huì)更有效。
[0003] 布洛芬鈉易于被制成粉末。然而，盡管在該領(lǐng)域有深入的研宄，但是使用常規(guī)方法 由布洛芬鈉形成固體劑型仍有困難。困難之一是布洛芬鈉二水合物的流動(dòng)特性差，因此甚 至當(dāng)與諸如硅膠或滑石之類的常規(guī)抗結(jié)塊劑共混時(shí)也往往容易結(jié)塊。即使用流動(dòng)改進(jìn)劑進(jìn) 行配制，布洛芬鈉二水合物較差的流動(dòng)特性也可能導(dǎo)致在所制的諸如片劑和囊片劑之類的 固體劑型中產(chǎn)生不穩(wěn)定的重量變化。
[0004] 另外，布洛芬鈉并不適口，具有難以掩蓋的味道；當(dāng)將其壓制成片劑時(shí)，這種片劑 一旦吞咽，直至到達(dá)胃之前仍抗拒分解成組分粉末。因此，這種片劑必須足夠小，使得其整 體上可容易地順著食道輸送。
[0005] 配制易于服用的布洛芬鈉的主要挑戰(zhàn)是其強(qiáng)烈傾向于粘結(jié)到用于將其壓制成片 劑的沖頭上，從而在沖頭表面上形成薄膜?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，盡管使用潤(rùn)滑劑，高布洛芬鈉的制劑， 包括本發(fā)明的那些制劑，很容易粘結(jié)到?jīng)_頭表面上。在沖頭表面上形成的這種薄膜敷層從 幾個(gè)觀點(diǎn)來(lái)看都是不可取的。從美學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，沖頭上的敷層降低了在沖頭上形成的片劑 的"光澤"。從實(shí)際角度來(lái)看，沖頭表面上的敷層導(dǎo)致被稱為粘結(jié)、黏連（picking)和封蓋的 情況。另一缺點(diǎn)在于必須從沖頭上清理掉累積的布洛芬鈉制劑或者美感和劑量偏差會(huì)隨著 時(shí)間而增加。不過(guò)，清理沖頭通常需要暫時(shí)關(guān)停制片操作，導(dǎo)致設(shè)備停機(jī)，這不可避免地增 加了單位成本。
[0006] 減少這種粘結(jié)的一種技術(shù)是降低片劑中布洛芬鈉的比例，同時(shí)保持劑量在相同水 平。不過(guò)，這樣做會(huì)導(dǎo)致片劑大到不可接受，因?yàn)闉榱耸箚纹羞_(dá)到相同的布洛芬量，就必 須增加片劑尺寸，以適應(yīng)增加的惰性輔料量。
[0007] 雖然可以用多種多樣的沖頭表面將布洛芬以非常不同的片劑濃度和劑量制成片 劑而不粘結(jié)，但已觀察到布洛芬鈉制劑粘結(jié)到大多數(shù)沖頭表面上。特別是，就活性物足夠多 以使片劑達(dá)到有效劑量并且尺寸易于吞咽的制劑而言，已觀察到這些制劑一定程度上粘結(jié) 幾乎所有類型的沖頭表面。
[0008] 本領(lǐng)域技術(shù)人員通常提起布洛芬及其鈉鹽類似物之間的化學(xué)差異以解釋粘結(jié)性 能方面的差異。布洛芬是外消旋化合物，制備方法通常得到兩種對(duì)映體，晶體布洛芬的單晶 胞晶體會(huì)包含一個(gè)分子的各個(gè)對(duì)映體。不過(guò)，布洛芬鈉是外消旋的聚集體，即，其通常表現(xiàn) 出的特征為各自對(duì)映體晶體的等摩爾物體混合物，使得只有一種對(duì)映體存在于每種晶體以 及晶格的每個(gè)晶胞中。
[0009] 在水和一些普通輔料存在下，濕?；^(guò)程中外消旋的聚集體結(jié)構(gòu)排列發(fā)生變形。 結(jié)構(gòu)變形的結(jié)果是，通常在約l〇〇°C的相變熱大大降低，導(dǎo)致形成易碎的晶體和結(jié)構(gòu)脆弱的 顆粒。不希望受理論的束縛，認(rèn)為在成片過(guò)程中，由于晶體改變引起的上述晶體結(jié)構(gòu)變形導(dǎo) 致了弱的晶體結(jié)構(gòu)，從而布洛芬鈉會(huì)涂敷在沖頭表面上。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為布洛芬 鈉傾向粘結(jié)到布洛芬并不粘結(jié)的表面上是兩種化合物之間化學(xué)差異的結(jié)果。
[0010] 以上描述的粘結(jié)傾向性，以及布洛芬鈉二水合物（264g/mol)比布洛芬更高的分 子量（這意味著口服片劑必須含有比布洛芬（206g/mol)的片劑所需的更大的重量％活性 物），是布洛芬鈉應(yīng)用不足的原因，盡管其存在治療優(yōu)勢(shì)。
[0011] 因此，找到一種形成布洛芬鈉組合物的方法，由此可使用常規(guī)的旋轉(zhuǎn)式壓片設(shè)備 使該布洛芬組合物能更容易地轉(zhuǎn)化為諸如片劑或囊片劑之類的固體劑型，而不會(huì)遇到上面 提及的各種困難是相當(dāng)必要的。同時(shí)，找到一種由布洛芬鈉二水合物制備高流動(dòng)性顆粒的 方法，從而可保持填充以顆粒的硬殼膠囊的劑量水平更均勻也是非常必要的。另外，需要一 種制備尺寸可接受的、可靠服用并且美學(xué)上可接受的布洛芬鈉片劑的成片方法。
[0012] 本發(fā)明有效地解決上述所有問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 有關(guān)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)由外消旋布洛芬鈉二水合物（又名2-(4-異丁苯基）丙酸鈉 二水合物，下文更簡(jiǎn)單地稱為布洛芬鈉二水合物）、碳酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮（又名2-吡咯 烷酮，1-乙烯基-，均聚物）通過(guò)濕粒化法形成的顆粒具有非常理想的特性，并且當(dāng)適當(dāng)配 制時(shí)，該顆粒具有流動(dòng)特性，使得其可有效地用在常規(guī)的旋轉(zhuǎn)式壓片設(shè)備中，而不會(huì)遇到上 面提到的各種困難。此外，已發(fā)現(xiàn)在粒化操作以及旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)的壓片操作中，即使顆粒中 碳酸鈉的量?jī)H為3重量％或更低，仍可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所能達(dá)到的有利結(jié)果。實(shí)際上，已發(fā)現(xiàn)可 由本發(fā)明的顆粒制備優(yōu)良的片劑，其中顆粒僅含2重量％的碳酸鈉。
[0014] 另外還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合物可以與具有鍍鉻表面的壓片沖頭和壓片機(jī)結(jié)合使用，從 而制備美觀的、可靠服用、易于吞咽的片劑。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用鍍鉻沖頭，使得包含要形 成到片劑中足夠高濃度布洛芬鈉的布洛芬鈉制劑是可行的，所述片劑的尺寸使得可易于吞 咽，可沖壓進(jìn)片劑中而很少或者不傾向于粘結(jié)到?jīng)_頭表面上。值得注意的是，還發(fā)現(xiàn)當(dāng)添加 諸如硬脂酸之類的脂肪酸蠟化合物時(shí)，有利于減少布洛芬制劑粘結(jié)到壓片機(jī)表面上，本發(fā) 明方法可以與包含很少蠟或不包含蠟的制劑一起使用以制備美學(xué)上可接受的布洛芬鈉二 水合物片劑，所述片劑具有特別高的活性物含量，高至90重量％、95重量％或者更高。
[0015] 美學(xué)上可接受的是指，諸如片劑或囊片劑的沖頭產(chǎn)品，基本上沒(méi)有任何可見(jiàn)的封 蓋（capping)、黏連或粘結(jié)壓片機(jī)或沖頭起點(diǎn)（origin)。
[0016] 這種極少量碳酸鈉在形成顆粒和由顆粒形成所得片劑中的有效性事實(shí)對(duì)于較年 長(zhǎng)的人服用片劑也是有利的。眾所周知，隨著個(gè)體年齡的增長(zhǎng)，消化道中的酸度往往降低， 因此，本發(fā)明片劑中的這種低水平碳酸鈉不會(huì)過(guò)度地?cái)_亂這類個(gè)體中的消化過(guò)程。
[0017] 在其中一個(gè)方法實(shí)施方式中，本發(fā)明提供：
[0018] A)形成布洛芬鈉二水合物片劑的方法，該方法包括在含有鉻接觸表面的壓片機(jī)中 由布洛芬鈉二水合物顆粒形成片劑，所述顆粒通過(guò)包括以下步驟的方法形成：
[0019] ?在高剪切制粒機(jī)中合并包含以下物質(zhì)的組分：（i)按折干計(jì)至少80重量份的布 洛芬鈉二水合物，（ii)按折干計(jì)1至4重量份的碳酸鈉，（iii)按折干計(jì)1至15重量份的 非交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，和（iv) 8至12重量份的水，從而形成濕混合物，上述量均基于（i)、 (ii)、（iii)和（iv)的總重量；
[0020] ?在所述高剪切制粒機(jī)中?；鰸窕旌衔镆孕纬蓾耦w粒；
[0021] ?對(duì)濕顆粒進(jìn)行干燥以形成干顆粒，通過(guò)在110°c時(shí)測(cè)量失重可確定所述干顆粒的 水分含量范圍在約11至15重量％，優(yōu)選為約12至約15重量％ ;以及
[0022] ?通過(guò)篩分除去粒度大于16目的干顆粒。
[0023] 還提供這樣的方法，其中，主壓縮力在10至20千牛頓范圍內(nèi)；其中主壓縮在約12 至約16千牛頓范圍內(nèi)；其中預(yù)壓縮力在約0. 8至約I. 0千牛頓范圍內(nèi)；其中沖頭的接觸表 面鍍鉻；其中沖頭的接觸表面是鉻；其中沖頭速度在約5至約20RPM范圍內(nèi)；其中所述壓片 機(jī)包括含有鉻接觸表面的10工位旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)；其中主壓縮在約12至約16千牛頓范圍 內(nèi)，所述壓片機(jī)包括含有鉻或鍍鉻接觸表面的10工位旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)；其中所述粒化發(fā)生在 高剪切制粒機(jī)中。還提供通過(guò)這樣的方法形成的片劑，包括標(biāo)準(zhǔn)的400mg活性物圓形片劑。
[0024] 本發(fā)明優(yōu)選的方法實(shí)施方式如下：
[0025] B)如上面A)中所述的方法，其中在所述高剪切制粒機(jī)中對(duì)所述濕混合物進(jìn)行 一段時(shí)間的粒化，使得在干燥所述濕混合物之后，干顆粒在差示掃描量熱期間顯示出在約 100°C至約102°C范圍內(nèi)的相變峰，且其中DSC峰對(duì)應(yīng)于固-固相變的峰的大小為至少約 150焦耳/克。
[0026] 在其組合物實(shí)施方式中，本發(fā)明提供：
[0027] C)具有高含量布洛芬鈉二水合物的高分散型自由流動(dòng)顆粒組合物，所述組合物由 粉狀組分形成，所述組分包含（i)按折干計(jì)80至98重量份的布洛芬鈉二水合物、（ii)按 折干計(jì)1至4重量份的無(wú)水碳酸鈉和（iii)按折干計(jì)1至15重量份的非交聯(lián)聚乙烯吡咯 烷酮。
[0028] D) -種布洛芬鈉二水合物制劑，適合使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)制備固體劑型，所述制劑 由包含以下物質(zhì)的組分形成：
[0029] ?約40至約100重量％的上面C)中所述的顆粒組合物；
[0030] · 0至約25重量％的微晶纖維素、磷酸氫鈣或這兩者；
[0031] · 0至約8重量％的交聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；
[0032] · 0至約0. 5重量％的硅膠；
[0033] · 0至約10重量％的淀粉；和
[0034] · 0至約2重量％的硬脂酸、硬脂酸鎂或這兩者。
[0035] 本發(fā)明優(yōu)選的組合物實(shí)施方式如下：
[0036] E)如上面D)中所述的制劑，其中所述制劑在差示掃描量熱期間顯示出在約100°C 至約102°C范圍內(nèi)的相變峰，且其中DSC峰對(duì)應(yīng)于固-固相變的峰的大小為至少約150焦耳 /克。
[0037] 從接下來(lái)的說(shuō)明書(shū)、附圖及所附的權(quán)利要求書(shū)可更進(jìn)一步顯而易見(jiàn)本發(fā)明的其它 實(shí)施方式、特征及優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0038] 圖1是在實(shí)例11中制備的本發(fā)明顆粒的差示掃描量熱曲線。
[0039] 圖2是在實(shí)例12中制備的本發(fā)明顆粒的差示掃描量熱曲線。
[0040] 圖3是在實(shí)例13中制備的本發(fā)明顆粒的差示掃描量熱曲線。
[0041] 圖4是在實(shí)例14中制備的本發(fā)明顆粒的差示掃描量熱曲線。
[0042] 圖5是以干燥器入口溫度設(shè)為70°C取樣，當(dāng)顆粒的干燥溫度達(dá)到35°C時(shí)，在實(shí)例 15中制備的本發(fā)明顆粒的差示掃描量熱曲線。
[0043] 圖6是以干燥器入口溫度設(shè)為70°C取樣，當(dāng)顆粒的干燥溫度達(dá)到40°C時(shí)，在實(shí)例 15中制備的本發(fā)明顆粒的差示掃描量熱曲線。
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