一種兒童型頭孢曲松鈉與低鈉載體藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種兒童型頭孢曲松鈉與低鈉載體藥物組合物，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢曲松鈉又稱頭孢三嗪，原研商品名為：羅氏芬，是新型、長效、廣譜的第三代 半合成頭孢菌素，屬于e-內(nèi)酰胺類抗生素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮殺菌作用。 對大多數(shù)革蘭陽性菌和陰性菌都有強(qiáng)大抗菌活性，抗菌譜包括綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿 菌、流感嗜血桿菌、產(chǎn)氣腸細(xì)菌、變形桿菌屬、雙球菌屬及金葡菌等。臨床主要用于敏感菌感 染的腦膜炎、肺炎、皮膚軟組織感染、腹膜炎、泌尿系統(tǒng)感染、淋病、肝膽感染、外科創(chuàng)傷，敗 血癥及生殖器感染等。
[0003] 頭孢曲松鈉分子式C18H16N8Na 2O7S3 ? 3. 5H20,分子量為661. 59,結(jié)構(gòu)式如下：
[0005] 其化學(xué)名稱為[6R[6a，7MZ)]]-3-[[(l，2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧 代-1，2, 4-三嗪-3-基）硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亞氨基）乙?；鵠 氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-稀-2-羧酸二鈉鹽二倍半水合物。
[0006] 1969年，瑞士 Roche公司開始從事頭孢菌素結(jié)構(gòu)與生物活性的研宄，在1978年首 次發(fā)現(xiàn)并合成了頭孢曲松鈉，代號為Ro-13-9904。日本于1978年也開始了頭孢曲松鈉的基 礎(chǔ)研宄，并于1980年11月和1981年6月先后進(jìn)行了第I、II期臨床試驗(yàn)。20世紀(jì)80年 代初，四川抗菌素工業(yè)研宄所及東北制藥總廠率先在國內(nèi)展開頭孢曲松鈉的基礎(chǔ)研宄和試 制，歷經(jīng)數(shù)年攻關(guān)，于九十年代初成功地實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 頭孢曲松鈉的穩(wěn)定性較差，對熱、偏酸環(huán)境、偏堿環(huán)境均不穩(wěn)定，表現(xiàn)在外觀易變 色、含量降低、出現(xiàn)降解產(chǎn)物等問題，出現(xiàn)的原因可能是結(jié)晶中夾雜部分雜質(zhì)、晶型中殘留 溶媒等原因。兒童身體各方面仍處于生長階段，藥物中有關(guān)物質(zhì)引起的副作用會表現(xiàn)得尤 為明顯，控制藥物中有關(guān)物質(zhì)含量在小兒用藥方面顯得尤為重要。如何提高小兒用頭孢曲 松鈉的純度是目前亟待解決的問題，具有重大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
[0008] 由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉。如果血鈉過多，對兒 童的傷害是很難恢復(fù)的，且年齡越小收到傷害越大，特別是新生兒。新生兒和嬰幼兒腎臟對 酸、堿與水代謝調(diào)節(jié)能力差，腎小球的濾過率僅為成人的1/4~1/2。
[0009] 針對兒童的生理特點(diǎn)，減少頭孢曲松鈉在使用中可能的臨床風(fēng)險，發(fā)明了一種能 符合兒童階段生理特點(diǎn)的兒童型頭孢曲松鈉與低鈉載體藥物組合物，即低鈉的載體輸液與 頭孢曲松鈉組合應(yīng)用包裝。
[0010]臨床使用中需要分別購買聯(lián)合應(yīng)用，并沒有頭孢曲松鈉和低鈉的載體輸液藥物組 合制劑的組合包裝出現(xiàn)在市場上和醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的是提供一種兒童型頭孢曲松鈉藥物組合物即頭孢曲松鈉與低鈉載 體輸液的藥物組合制劑，尤其是組合應(yīng)用包裝，和一種頭孢曲松鈉制備方法，其可以解決現(xiàn) 有技術(shù)中的上述缺點(diǎn)。
[0012] 一種兒童型頭孢曲松鈉與低鈉載體藥物組合物，為頭孢曲松鈉葡萄糖氯化鈉鉀注 射液或頭孢曲松鈉葡萄糖氯化鈉注射液。
[0013] 優(yōu)選地，該頭孢曲松鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液包括如下質(zhì)量的各組分：
[0014] 頭孢曲松鈉 0.25g-1.0g;
[0015] 葡萄糖 5_9g ;
[0016] 氯化鈉 0.1-0. 2g;
[0017] 氯化鉀 0.1-0. 2g;
[0018] 加水至 100mL。
[0019] 優(yōu)選地，該頭孢曲松鈉葡萄糖氯化鈉注射液包括如下質(zhì)量的各組分：
[0020] 頭孢曲松鈉 0.25g-1.0g;
[0021] 葡萄糖 5-9g;
[0022] 氯化鈉 0? 1-0. 2g ;
[0023] 加水至 100mL。
[0024] 優(yōu)選地，該藥物組合物可以為組合應(yīng)用包裝。
[0025] 優(yōu)選地，該頭孢曲松鈉通過以下步驟制備得到：
[0026] (1)將頭孢曲松鈉粗品溶于水，攪拌下加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去 除氣泡后密封振蕩，控溫冷凍后取出；
[0027] (2)去除有機(jī)相，固體融化后，加活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0028] (3)濾液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，控溫10~15°C滴加丙酮，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過濾，洗滌，真 空干燥，進(jìn)行不同規(guī)格的制劑分裝，控制環(huán)境溫濕度為20~24°C，濕度小于40%。
[0029] 優(yōu)選地，步驟（1)中，頭孢曲松溶液濃度不超過0. 3g/ml。
[0030] 優(yōu)選地，萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合。
[0031] 優(yōu)選地，步驟（1)中，萃取劑水的體積比為1:100~200。
[0032] 優(yōu)選地，控溫冷凍溫度大于萃取劑的熔點(diǎn)。
[0033] 優(yōu)選地，步驟（1)中，冷凍至水相部分或完全凍結(jié)后取出。
[0034] 上述技術(shù)方案具有如下有益效果：冷凍過程中，溶劑水凝固成冰，體積膨脹增大， 使得密閉的耐壓容器中的內(nèi)部壓力增加，從而提高了頭孢曲松鈉中的有機(jī)雜質(zhì)在萃取劑中 的溶解度，降低了成品中的雜質(zhì)含量；同時水凝固成冰的過程中，由于有機(jī)雜質(zhì)在冰中被擠 出，進(jìn)一步提高了萃取效率，降低雜質(zhì)含量；與傳統(tǒng)工藝制得的頭孢曲松鈉相比，本發(fā)明制 得的頭孢曲松鈉雜質(zhì)少，從而具有穩(wěn)定性、色級高等優(yōu)點(diǎn)。同時，采用了頭孢曲松鈉與低鈉 的載體輸液藥物組合包裝，相對于二者的配伍混合使用，簡化了步驟，提高了兒童用藥的安 全性；減少了由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉所帶來的臨床風(fēng) 險，提高了兒童用藥的臨床應(yīng)用質(zhì)量。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 下面進(jìn)一步闡述本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】：
[0036] 實(shí)施例1
[0037] (1)稱取頭孢曲松粗品100g，加水1000ml，升溫至30 °C至全部溶解，攪拌下加 入IOml乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移至1000 ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容器，振蕩，控 溫-18°C冷凍8h后取出；
[0038] (2)液固分離，待冰融化后，加入IOg活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0039](3)濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，控溫10~15°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)下約1小時滴加5000ml丙酮， 慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用丙酮洗滌，40°C真空干燥；進(jìn)行不同規(guī)格（0. 25g/瓶、 0. 5g/瓶、1.0 g/瓶、2. Og/瓶）的制劑分裝，控制環(huán)境溫濕度為20~24°C，濕度小于40%。
[0040] 實(shí)施例2
[0041] (1)稱取頭孢曲松粗品100g，加水1000ml，升溫至30°C至全部溶解，攪拌下加入 IOml氯仿，轉(zhuǎn)移至1000 ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷 凍3h后取出；
[0042] (2)液固分離，液相去除有機(jī)相，待冰融化后合并水相，加入IOg活性炭，攪拌脫 色，過濾；
[0043](3)濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，控溫1