一種納米混懸液的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種納米混懸液制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 納米混懸液，以表面活性劑或高分子聚合物為穩(wěn)定劑，將藥物顆粒分散在水中，通 過(guò)自組裝技術(shù)或者破碎技術(shù)制備的一種亞微膠體分散系。與傳統(tǒng)意義上的基質(zhì)骨架型納米 體系相比，納米混懸液不需要載體材料，通過(guò)表面穩(wěn)定劑的穩(wěn)定作用，將納米級(jí)藥物粒子分 散在水中形成穩(wěn)定的體系。納米混懸液有以下的優(yōu)勢(shì)：載藥量高、粒徑小、比表面積大，與生 物膜有較強(qiáng)的粘附、滲透作用，不易被清除，能夠提高難溶性藥物的生物利用度。
[0003] 目前制備納米混懸液主要有bottom-up、top_down、聯(lián)用技術(shù)、超臨界流體技術(shù)等。
[0004] Top-down通常是通過(guò)濕磨碾磨、微射流、高壓均質(zhì)等技術(shù)，將藥物粉末粉碎至納米 級(jí)別，加入適量的表面活性劑如SDS或高分子材料如HPMC等達(dá)到穩(wěn)定的效果。這些穩(wěn)定 劑吸附在納米藥物粒子的表面，通過(guò)電荷的相互排斥作用或者空間位阻抑制納米粒子的聚 集。濕磨碾磨法制備過(guò)程簡(jiǎn)單，制得的納米結(jié)晶含藥量高，但該法制備時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)品粒徑分 布寬，并且在研磨過(guò)程中還會(huì)出現(xiàn)研磨介質(zhì)的溶蝕、脫落，可能會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不良影響，不 適合用于靜脈注射給藥。微射流技術(shù)同樣存在均質(zhì)次數(shù)多、耗時(shí)長(zhǎng)等缺點(diǎn)。高壓均質(zhì)制備 納米混懸液效率高、時(shí)間短、重現(xiàn)性好，已成功應(yīng)用于脂肪乳工業(yè)化生產(chǎn)，但是均質(zhì)閥體、均 質(zhì)閥的磨損、生產(chǎn)成本高等問(wèn)題亟待解決。
[0005] bottom-up技術(shù)，即自組裝技術(shù)，是指分子及納米顆粒等結(jié)構(gòu)單元在不借助外來(lái)力 量的情況下，通過(guò)非共價(jià)鍵作用自發(fā)地締結(jié)成熱力學(xué)穩(wěn)定、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的聚集體的一種技術(shù)。 該技術(shù)首先將難溶性藥物溶解于其有機(jī)良溶劑中，且該有機(jī)良溶劑要與藥物的不良溶劑相 互混溶，然后在外力（磁力攪拌、高速剪切等）作用下，將藥物的有機(jī)相快速注入到含有表 面活性劑或聚合物穩(wěn)定劑的水相中，通過(guò)控制水浴溫度、剪切速度以及剪切時(shí)間等工藝參 數(shù)，即可制備納米混懸液。該技術(shù)缺點(diǎn)明顯：粒徑分布寬，物理穩(wěn)定性差，容易發(fā)生奧氏熟 化，殘留有機(jī)溶劑不僅會(huì)降低膠體分散系的物理穩(wěn)定性，且給藥后容易引發(fā)不良反應(yīng)；制備 的無(wú)定型態(tài)藥物在儲(chǔ)存過(guò)程中易向穩(wěn)定的結(jié)晶態(tài)轉(zhuǎn)變，從而影響生物利用度。
[0006] 超臨界流體技術(shù)根據(jù)藥物在超臨界流體中的溶解性，可將納米結(jié)晶的制備方法分 為溶劑法和反溶劑法兩大類(lèi)。溶劑法是通過(guò)壓力的快速降低制備納米結(jié)晶，而反溶劑法則 是利用〇) 2的高度擴(kuò)散和混合作用制備納米結(jié)晶。該技術(shù)具有高效節(jié)能、綠色環(huán)保等優(yōu)勢(shì)， 日益受到人們的重視，但生產(chǎn)成本較高，不易于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。另外，沉淀-均質(zhì)、研 磨-均質(zhì)、冷凍干燥-均質(zhì)以及噴霧干燥-均質(zhì)等聯(lián)用技術(shù)也有報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 基于以上【背景技術(shù)】，針對(duì)現(xiàn)有的球磨技術(shù)、微射流技術(shù)、高壓均質(zhì)技術(shù)，超臨界流 體技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的納米混懸液制備方法，利用泡騰法產(chǎn)生氣 泡的分散混合作用和穩(wěn)定劑的穩(wěn)定作用來(lái)制備納米混懸液，這就解決了納米混懸液制備復(fù) 雜、儀器要求高、重現(xiàn)性差、生產(chǎn)成本高等技術(shù)問(wèn)題。
[0008] 本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)實(shí)現(xiàn)的：
[0009] 本發(fā)明利用泡騰法產(chǎn)生氣泡的分散混合作用來(lái)制備納米混懸液，具體步驟以下： 將藥物、穩(wěn)定劑、有機(jī)酸以及其它藥學(xué)上可接受輔料混合均勻作為有機(jī)酸相，將碳酸鹽以及 其它藥學(xué)上可接受輔料溶于水中作為碳酸鹽相，將兩相混合，或振搖或渦旋，即得納米混懸 液。
[0010] 另外，上述納米混懸液也可以通過(guò)以下方法制備：將藥物、穩(wěn)定劑、有機(jī)酸以及其 它藥學(xué)上可接受輔料混合均勻，對(duì)其進(jìn)行粉碎、研磨等制劑技術(shù)處理后，與碳酸鹽以及其它 藥學(xué)上可接受輔料混合均勻后，制備固體制劑，此固體制劑在體內(nèi)或體外，遇水即可形成納 米混懸液。
[0011] 上述有機(jī)酸相的混合方法包括直接機(jī)械分散混合，有機(jī)溶劑溶解后揮干混合，加 熱熔融混合等。
[0012] 上述碳酸鹽選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈣中的一種 或多種的混合物。
[0013] 上述有機(jī)酸是指具有酸性的有機(jī)化合物，包含酸源來(lái)自于羧基、磺酸基、亞磺酸 基、硫羧酸基等的有機(jī)化合物，典型的包括：檸檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、 己二酸、抗壞血酸、乳酸、乳糖酸、咖啡酸、綠原酸、脂肪酸、氨基酸、硼酸、苯甲酸、水楊酸、山 梨酸、延胡索酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等，或其混合物。
[0014] 上述的穩(wěn)定劑是指藥物上可接受的表面活性劑，高分子聚合物等，典型的選自聚 乙二醇1000維生素E琥珀酸酯（TPGS)、吐溫類(lèi)表面活性劑、司盤(pán)類(lèi)表面活性劑、芐澤類(lèi)表面 活性劑、賣(mài)澤類(lèi)表面活性劑、泊洛沙姆類(lèi)表面活性物質(zhì)、聚乙二醇類(lèi)表面活性物質(zhì)、多元醇 型非離子表面活性劑、明膠、黃原膠、聚氧乙烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、蛋磷 月旨、卵磷脂、合成磷脂、半合成磷脂、磷脂衍生物、纖維素類(lèi)高分子、聚維酮、膽酸、膽酸鹽、去 氧膽酸、去氧膽酸鹽、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、Solutol HS 15、Soluplus、聚氧乙烯辛基 苯基醚等中的一種或多種的混合物。
[0015] 上述的藥物為難溶性藥物，典型的包括紫杉烷類(lèi)抗癌藥物、喜樹(shù)堿類(lèi)抗癌藥、帕利 哌酮棕櫚酸酯、伊曲康唑、他克莫司、布洛芬、阿奇霉素、非諾貝特、蘭索拉唑、氯雷他定、格 列美脲、格列苯脲、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、西羅莫司、阿瑞匹坦、醋酸甲地孕酮、替 尼泊苷、依托泊苷、地塞米松、阿利沙坦酯、螺內(nèi)酯、雙氯芬酸、甲硝唑、克霉唑、奧硝唑、兩性 霉素B等。
[0016] 本發(fā)明提供的納米混懸劑，處方如下：藥物1份，穩(wěn)定劑0. 01~20份，有機(jī)酸0. 01 份~10份，碳酸鹽0. 01份~10份。
[0017] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比有以下優(yōu)勢(shì)：
[0018] 1.本發(fā)明制備的納米混懸液無(wú)有機(jī)溶劑殘留，可避免市售注射劑（比如泰素等） 中有機(jī)溶媒帶來(lái)的毒副作用，可提高藥物的安全性。
[0019] 2.本發(fā)明的納米混懸液的平均粒度在500nm以下，顯著提高了難溶性藥物的溶解 度和溶出速率，進(jìn)而提高了難溶性藥物的生物利用度。
[0020] 3.本發(fā)明的納米混懸液制備方法簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)，制備的納米混懸液對(duì)體內(nèi)的粘 膜組織具有較好的黏附性和滲透性，可以提高藥物的生物利用度。
[0021] 4.本發(fā)明利用泡騰法產(chǎn)生氣泡的分散混合作用制備納米混懸液，與常用的球磨技 術(shù)、高壓均質(zhì)技術(shù)、超臨界流體技術(shù)相比，此方法對(duì)于儀器要求較低，避免了儀器的磨損，耗 能少，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0022] 5.本發(fā)明制備的納米混懸液具有以下優(yōu)點(diǎn)：物理穩(wěn)定性好；無(wú)有機(jī)溶劑殘留，毒 副作用??；增加難溶性藥物在水中的溶解性；粒徑小且均勻，藥物粒子比表面積大，與生物 膜有很強(qiáng)的粘附滲透作用促進(jìn)藥物吸收；可提高藥物的生物利用度。
[0023] 下面結(jié)合附圖和實(shí)例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
【附圖說(shuō)明】
[0024] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例2制備的卡巴他賽納米混懸液的穩(wěn)定性。
[0025] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例4制備的非諾貝特納米混懸液的體外溶出圖。
[0026] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例4制備的非諾貝特納米混懸液在SD大鼠體內(nèi)的平均血藥濃 度-時(shí)間曲線。
[0027] 圖4為本發(fā)明實(shí)施例5制備的奧硝唑陰道泡騰片的體外溶出圖。
[0028] 圖5為本發(fā)明實(shí)施例6制備的兩性霉素B陰道泡騰片的體外溶出圖。
[0029] 圖6為本發(fā)明實(shí)施例7制備的阿奇霉素滴眼液的角膜透過(guò)圖。
[0030] 圖7為本發(fā)明實(shí)施例8制備的阿利沙坦酯片的體外溶出圖。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 下列實(shí)施例旨在進(jìn)一步舉例描述本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
[0032] 實(shí)施例1
[0033] 紫杉醇納米混懸液
[0034] 精密稱(chēng)取紫杉醇25. Omg，TPGS 50.0 mg，檸檬酸19. Omg將其溶解于5. Oml乙醇中。 將上述溶液減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，然后與50.0 ml的0. 5mg/ml碳酸氫鈉水溶液振搖，渦 旋，即得