曲司氯銨組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，尤其是涉及一種曲司氯銨組合物及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 膀胱過度活動癥（overactivebladder，0AB)是排尿功能障礙常見的臨床表現(xiàn)之 一，國際尿控協(xié)會（internationalcontinencesociety，ICS)將其定義為逼尿肌無意識 收縮，不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病變所致的癥狀，表現(xiàn)為尿頻、尿 急、夜尿，伴有或不伴急迫性尿失禁等癥狀。2007年，由中華醫(yī)學會泌尿外科學分會頒布的 《膀胱過度活動癥診斷治療指南》將OAB定義為："一種以尿急為特征的癥候群，常伴有尿 頻和夜尿癥狀，可伴或不伴急迫性尿失禁"。
[0003] 抗膽堿類藥物是目前臨床治療OAB的一線藥物，其通過選擇性作用膀胱，阻滯介 導逼尿肌收縮的M受體，阻斷乙酰膽堿與M受體結(jié)合，抑制逼尿肌不自主收縮，改善膀胱功 能。曲司氯銨是一種抗膽堿類藥物，區(qū)別于其他幾種抗膽堿類藥物，曲司氯銨為季銨鹽類， 具有很低的油水分配系數(shù)，很難通過細胞膜，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通透性較低，很難通過血腦屏 障，因而與OAB治療相關(guān)的不良反應相對較少。但由于OAB治療的療程較長，臨床上使用 產(chǎn)生的不良反應仍然是導致患者停止治療的主要原因，因此降低曲司氯銨的不良反應成為 OAB藥物治療中亟待解決的問題。
[0004] 目前，國內(nèi)上市的為德國馬博士大藥廠進口的曲司氯銨片（商品名為順睦利），規(guī) 格為20mg，每天兩次。根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計，不良反應主要為眼干、便秘、反胃及中樞神經(jīng) 系統(tǒng)毒性等副作用，發(fā)生率較高，其中眼干和便秘的發(fā)生率分別為20. 1%和9.6%，主要是 由于其進入人體后的突釋現(xiàn)象造成血藥濃度急劇增高所導致的。另外，由于曲司氯銨的主 要吸收部位在小腸，該藥物在胃內(nèi)迅速釋放，在小腸部位的停留時間短，生物利用度較低， 只有10%左右，會給腎臟帶來很大負擔，同時會增加與腎臟排泄藥物配伍的風險，且增加了 用藥成本。在制備工藝方面，順睦利采用傳統(tǒng)濕法制粒，包括制軟材、制粒及干燥等工藝，工 藝復雜。
[0005] 綜上，亟需一種能減少突釋引起的眼干、便秘、反胃及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等不良反 應，生物利用度高且制備簡便的曲司氯銨組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有產(chǎn)品存在的問題設(shè)計開發(fā)了一種曲司氯銨組合物，其通 過合理配比稀釋劑和粘合劑使得所述組合物經(jīng)口服后在胃內(nèi)迅速分散并形成部分漂浮，相 對緩慢地釋放藥物，一方面可維持平穩(wěn)的血藥濃度，減少不良反應發(fā)生率，提高用藥安全 性；另一方面，延長藥物在胃腸道的停留時間，增加生物利用度，提高治療效果，節(jié)約成本。 同時本發(fā)明還提供了一種曲司氯銨組合物的制備工藝，采用流化床一步制粒工藝，一步完 成制粒，節(jié)省時間提高效率，大大降低了生產(chǎn)成本。
[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型的曲司氯銨組合物。
[0008] 本發(fā)明的另一個目的在于提供所述的曲司氯銨組合物的制備方法。
[0009] 為了實現(xiàn)上述目的本發(fā)明提供了 一種曲司氯銨組合物，其中，所述組合物包括活 性成分、稀釋劑、粘合劑和抗粘劑，按重量份計，所述活性成分為2~10份，所述稀釋劑為 80~200份，所述粘合劑為1~20份，所述抗粘劑為1~5份。
[0010] 優(yōu)選地，按重量份計所述曲司氯銨為3~8份。更優(yōu)選地，所述曲司氯銨為3~5 份。最優(yōu)選地，所述曲司氯銨為5份。
[0011] 優(yōu)選地，按重量份計所述稀釋劑為1〇〇~160份。
[0012] 優(yōu)選地，所述稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖中的至少一種。
[0013] 優(yōu)選地，所述稀釋劑為微晶纖維素和乳糖，其重量份比為1 :1~1 :2。更優(yōu)選地， 微晶纖維素和乳糖的重量份比為I:1. 1~I:1. 5。最優(yōu)選地，微晶纖維素和乳糖的重量份 比為I:1. 1。
[0014] 優(yōu)選地，按重量份計所述粘合劑為1~10份。更優(yōu)選地，按重量份計所述粘合劑 為1~5份。進一步優(yōu)選地，按重量份計所述粘合劑為1~2份。最優(yōu)選地，按重量份計所 述粘合劑為2份。
[0015] 優(yōu)選地，所述粘合劑選自羧甲基纖維素鈉、蟲膠中的至少一種。更優(yōu)選地，所述粘 合劑為羧甲基纖維素鈉。
[0016] 優(yōu)選地，按重量份計所述抗粘劑為1~2份。更優(yōu)選地，按重量份計所述抗粘劑為 1份。
[0017] 優(yōu)選地，所述抗粘劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉中的至少一種。更優(yōu)選地，所述 抗粘劑為硬脂酸鎂。
[0018] 優(yōu)選地，所述組合物按重量份計，所述活性成分為3~8份，所述稀釋劑為100~ 160份，所述粘合劑為1~5份，所述抗粘劑為1~2份。更優(yōu)選地，所述活性成分為5份， 所述稀釋劑為144份，所述粘合劑為2份，所述抗粘劑為1份。
[0019] 進一步地，所述組合物按重量份計，曲司氯銨5份，微晶纖維素69份，乳糖75份， 羧甲基纖維素鈉2份，硬脂酸鎂1份。
[0020] 優(yōu)選地，所述組合物為口服制劑。更優(yōu)選地，所述組合物為曲司氯銨膠囊或曲司氯 按片。進一步優(yōu)選地，所述組合物的規(guī)格為10~20mg。
[0021] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的另一目的，本發(fā)明提供了一種曲司氯銨組合物的制備方法，其 中，所述方法采用流化床一步制粒工藝，包括以下步驟：
[0022] 1)載藥溶液配制：稱取活性成分和粘合劑，分散在溶媒中得到載藥溶液；
[0023] 2)制粒：稱取稀釋劑放置于流化床內(nèi)，將載藥溶液噴霧至流化床內(nèi)制粒；
[0024] 3)整粒：搖擺制粒機整粒；
[0025] 4)總混：稱取抗粘劑，與所述步驟3)整粒后得到的顆?；旌稀?br>[0026] 優(yōu)選地，步驟1)中所述溶媒為水或體積百分比含量為50~80%的乙醇水溶液。
[0027] 優(yōu)選地，步驟1)中所述載藥溶液的重量體積百分比含量為10~30% ;更優(yōu)選地， 步驟1)中所述載藥溶液的重量體積百分比含量為20~30%。
[0028] 優(yōu)選地，步驟2)中所述流化床的物料溫度為40~80°C。更優(yōu)選地，所述流化床的 引風機頻率為25~40HZ，霧化壓力為0. 1~0. 3MPa。更優(yōu)選地，所述流化床的引風機頻率 為30~35HZ，霧化壓力為0? 2MPa。流化床設(shè)備的引風機頻率及霧化壓力等參數(shù)根據(jù)設(shè)備 型號及生產(chǎn)批量會有一些不同。
[0029] 優(yōu)選地，步驟3)中所述整粒指采用60~80目篩整理，平均粒徑范圍0. 2~0. 3mm。
[0030] 優(yōu)選地，步驟4)中所述混合的時間為10~20min。
[0031] 本發(fā)明提供的一種曲司氯銨組合物制劑，其中，所述制劑可為任意口服制劑，包括 曲司氯銨膠囊和曲司氯銨片。優(yōu)選地，其規(guī)格為10~20mg。
[0032] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的曲司氯銨組合物及其制備方法的有益效果在于：
[0033] (1)本發(fā)明提供的曲司氯銨組合物，與已上市的曲司氯銨片相比，根據(jù)藥典中溶出 測定方法已上市曲司氯銨片在15min完全溶出，有突釋現(xiàn)象，而本發(fā)明在45min內(nèi)累計溶出 75 %，90min完全溶出，血藥濃度平穩(wěn)，減少由于突釋引起的眼干、便秘、反胃及中樞神經(jīng)系 統(tǒng)毒性等不良反應，提高了用藥安全性。
[0034] (2)本發(fā)明提供的曲司氯銨組合物，與已上市的曲司氯銨片相比，生物利用度大大 提高達到13%以上，減少了給藥劑量，提高治療效果。
[0035] (3)本發(fā)明提供的曲司氯銨組合物，配方簡單，輔料少，安全性高。
[0036] (4)本發(fā)明提供的曲司氯銨組合物制備方法，采用流化床一步制粒工藝，一步完成 制粒，節(jié)省時間提高效率，大大降低了生產(chǎn)成本。
【附圖說明】
[0037]圖1溶出度比較中的溶出曲線。
[0038] 圖2藥代動力學研宄中藥時曲線。
[0039] 圖3臨床試驗中平均排尿頻率變化曲線。
[0040] 圖4臨床試驗中平均急迫性尿失禁頻率變化曲線。
[0041] 圖5臨床試驗中平均排尿量變化曲線。
【具體實施方式】
[0042] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明的【具體實施方式】作進一步描述，本發(fā)明的優(yōu)點和特點將 會隨著描述而更為清楚。但這些實施例僅是范例性的，并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。 本領(lǐng)域技術(shù)人員應該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對本發(fā)明技術(shù)方案的 細節(jié)和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
[0043] 以下試劑除非特別聲明，均可從正規(guī)渠道常規(guī)獲得。
[0044] 實施例1:
[0045] 一種曲司氯銨組合物的制備方法，包括以下幾個步驟：
[0046] (1)載藥溶液配制：按照表1所示的配比稱取曲司氯銨和粘合劑，分散在水中，配 制成重量體積百分比含量為30%的載藥溶液；
[0047] (2)制粒：按照表1所示的配比稱取稀釋劑放置于流化床（重慶精工制藥機械有 限責任公司，DPL1/3)內(nèi)，物料溫度為60°C，引風機頻率為30HZ，霧化壓力為0. 2MPa，將載藥 溶液噴霧至流化床內(nèi)制粒；
[0048] (3)整粒：搖擺制粒機，80目整粒；
[0049] (4)總混：按照表1所示的配比稱取抗粘劑，與所述步驟（3)整粒后得到的顆?；?合，混合時間為15min。
[0050] 常規(guī)填充膠囊，規(guī)格為15mg，溶出度曲線見圖1。
[0051] 實施例2:
[0052] -種曲司氯銨組合物的制備方法，包括以下幾個步驟：
[0053] (1)載藥溶液配制：按照表1所示的配比稱取曲司氯銨和粘合劑，分散在50%乙醇 水溶液中，配制成重量體積百分比含量為10 %的載藥溶液；
[0054] (2)制粒：按照表1所示的配比稱取稀釋劑放置于流化床（重慶精工制藥機械有 限責任公司，DPL1/3)內(nèi)，物料溫度為40°C，引風機頻率為35HZ，霧化壓力為0. 2MPa，將載藥 溶液噴霧至流化床內(nèi)制粒；
[0055] (3)整粒：搖擺制粒機，60目整粒；
[0056] ⑷總混：按照表1所示的配比稱取抗粘劑，與所述步驟⑶整粒后得到的顆?；?合，混合時間為20min。
[0057] 常規(guī)壓片，規(guī)格為20mg，溶出度曲線見圖1。
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