多聚adp核糖聚合酶抑制劑治療乙肝病毒相關(guān)疾病的新用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明總體上涉及作為治療或者預(yù)防肝炎病毒相關(guān)性疾病的治療劑的多聚（ADP 核糖）聚合酶（PARP)抑制劑。具體地說，本發(fā)明涉及用于治療或者預(yù)防乙型肝炎病毒感 染相關(guān)性疾病的酞嗪酮類化合物、包含其的組合物、治療方法及其用途。更具體地，本發(fā)明 涉及用于治療或者預(yù)防乙型肝炎病毒感染相關(guān)性疾病的1 一（環(huán)丙甲?；┮?4 一 [5 - [(3,4 -二氫一4 -氧代一1 -酞嗪基）甲基]-2 -氟苯甲酰]哌嗪（又稱Olaparib， 中文奧拉帕尼）、包含該抑制劑的藥物組合物、用其治療乙型肝炎病毒（HapatitisBVirus， 以下簡稱HBV)感染相關(guān)性疾病、尤其是肝癌的方法及其用途。 2.
【背景技術(shù)】
[0002] 急性乙型肝炎病毒感染后常常轉(zhuǎn)化為慢性感染，長期乙型肝炎病毒活動造成肝細 胞損傷和壞死，并刺激局部免疫反應(yīng)，引起肝臟病變，包括肝纖維化、肝硬化和肝癌等。
[0003]目前還沒有對肝癌能穩(wěn)定地保證一定程度療效的標準治療方法，肝癌對化學藥物 的抵抗性高，即使要達到暫時穩(wěn)定腫瘤、延長生命的目標都很困難。并且由于動脈內(nèi)注射的 操作難度是臨床治療的重要障礙，因此開發(fā)新一代肝癌
[0004] 化學療法的臨床需求特別迫切，其關(guān)鍵是發(fā)現(xiàn)能夠大力殺傷乙型肝炎病毒陽性肝 癌細胞的化學藥物。
[0005] 酞嗪酮類PARP酶抑制劑（包括奧拉帕尼）是一種雜環(huán)聚芳醚衍生物，該類物質(zhì) 具有抑制多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP，poly(ADP-ribose)polymerase)家族酶活性 的作用。多聚（ADP-核糖）聚合酶家族聚合酶目前有大約18種蛋白。這些聚合酶蛋白 上的催化區(qū)都具有一定程度上的同源相關(guān)性，但是其功能區(qū)則大相徑庭（Ameetal.，Bio Essays.，26 (8) : 882-893, 2004)，導(dǎo)致該家族不同蛋白參與多種生物學功能，其中PARP- 1及PARP- 2調(diào)節(jié)的核內(nèi)多聚（ADP-核糖）鏈式結(jié)構(gòu)非常重要（Althaus&Richter，ADP -RibosylationofProteins:EnzymologyandBiologicalSignificance,Springer-V erlag，Berlin, 1987)。與DNA關(guān)聯(lián)的活化狀態(tài)的PARP利用NAD+在目標核蛋白上合成聚 ADP核糖鏈。酞嗪酮類PARP酶抑制劑奧拉帕尼可以應(yīng)用于治療或者預(yù)防乳腺癌/卵巢癌 (US2014/01315973A1，公開日 2014 年 10 月 23 日）。
[0006] 之前報道，PARP抑制劑可用于治療與多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)有關(guān)的多 種疾病，包括神經(jīng)退行性疾病（如老年癡呆癥、亨廷頓舞蹈病、帕金森?。惶悄虿?；缺血或 缺血再灌注過程中的并發(fā)疾病，如心肌梗死和急性腎衰竭；循環(huán)系統(tǒng)疾病，如感染性休克； 及炎癥性疾病如慢性風濕病等（參見例如CN102964354A，公開日：2013年3月13日）。目 前已公開了一系列酞嗪酮類PARP抑制劑的專利申請，包括W02002036576、W02004080976和 W0200602,均認為酞嗪酮類及其衍生物可能用于以上代謝性、退行性、炎癥性和腫瘤等疾病 的治療，但是到目前為止，還沒有將酞嗪酮類PARP抑制劑應(yīng)用到肝炎病毒感染相關(guān)性疾病 的治療和/或預(yù)防方面的發(fā)現(xiàn)。 3.
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明至少部分基于本發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)：PARP抑制劑酞嗪酮類、尤其是奧拉帕尼 (1 一（環(huán)丙甲酰基）一 4一 [5- [(3,4一二氫一 4一氧代一 1 一酞嗪基）甲基]一 2 - 氟苯甲酰]哌嗪，又稱Olaparib)可顯著抑制HBV陽性細胞的生長和增殖，例如其能夠顯著 抑制乙型肝炎病毒（HBV)全基因組轉(zhuǎn)基因人肝細胞系HL02 -Hl和表達HBx(乙型肝炎病 毒編碼X基因）細胞的生長和增殖，對正常未感染乙型肝炎病毒的肝細胞沒有藥理學意義 上的毒性或殺傷作用；此外，本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑酞嗪酮類、尤其是奧拉帕尼 可持續(xù)穩(wěn)定地顯著降低血清HBV-DNA拷貝數(shù)以及乙肝表面抗原（HBsAg)水平。HBV陽性 肝癌細胞具有基因損傷修復(fù)缺陷，利用低劑量的奧拉帕尼單藥能有效抑制HBV陽性肝細胞 的增殖。發(fā)明人也在小鼠模型中證實奧拉帕尼有效抑制并清除HBV陽性的肝癌細胞。
[0008] 奧拉帕尼能夠在短期內(nèi)清除活動性乙型肝炎病毒感染細胞，而對未感染HBV或靜 止期細胞沒有明顯影響，這使特異清除攜帶HBV病毒的細胞成為可能。這樣既可以壓制乙 型肝炎病毒的活躍復(fù)制，也能避免引起大面積肝損傷。
[0009] 因此，本發(fā)明提供PARP抑制劑酞嗪酮類、尤其是奧拉帕尼治療或者預(yù)防肝炎病 毒，特別是乙型肝炎病毒相關(guān)性肝病的新用途。
[0010] 本發(fā)明人特別發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒陽性的肝癌細胞對奧拉帕尼特異性地高度敏感， 使奧拉帕尼成為乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌的新一代化學藥物。
[0011] 因此，第一方面，本發(fā)明涉及PARP抑制劑酞嗪酮類、尤其是奧拉帕尼可以用于治 療和預(yù)防肝炎病毒感染引起的肝膽疾病，包括但不限于肝炎病毒攜帶者，肝炎病毒感染引 起的急性肝炎、慢性肝炎、肝癌、膽管細胞癌。
[0012] 再一方面，本發(fā)明涉及PARP抑制劑酞嗪酮類、尤其是奧拉帕尼可以用于治療和預(yù) 防乙型肝炎病毒（HBV)感染引起的肝膽疾病，包括但不限于乙型肝炎病毒（HBV)攜帶者， HBV感染引起的急性肝炎、慢性肝炎、肝癌、膽管細胞癌、乙肝病毒（HBV)感染導(dǎo)致的生理異 常（例如生理指標異常，循環(huán)系統(tǒng)癥狀，消化系統(tǒng)癥狀等）。
[0013] 另一方面，本發(fā)明提供用于殺傷攜帶乙型肝炎病毒（HBV)宿主細胞的新型有效的 化學藥物酞嗪酮類PARP抑制劑、特別是1 一（環(huán)丙甲酰基）一 4一 [5 - [(3,4 一二氫一 4一氧代一1一酞嗪基）甲基]一 2-氟苯甲酰]哌嗪，從而清除乙型肝炎病毒患者體內(nèi)的 被HBV感染的細胞。在相同藥物濃度下，酞嗪酮類PARP抑制劑對未感染HBV的正常肝細胞 沒有毒性或殺傷作用。
[0014]本發(fā)明的另一目標是提供應(yīng)用奧拉帕尼治療或者預(yù)防慢性乙型肝炎病毒感染患 者的方法，包括乙型肝炎病毒感染滴度和病毒載量的控制，所述方法包括給予所述患者有 效量的奧拉帕尼。
[0015]本發(fā)明的再一目標是提供應(yīng)用奧拉帕尼治療或者預(yù)防肝炎病毒、尤其是乙肝病毒 感染性肝纖維化、肝硬化患者的方法和用途，所述方法包括給予所述患者有效量的奧拉帕 尼。
[0016]本發(fā)明再一目標是提供應(yīng)用奧拉帕尼治療或者預(yù)防晚期肝纖維化、肝硬化患者的 方法，所述方法包括給予所述患者有效量的奧拉帕尼。
[0017]本發(fā)明的特征還在于低劑量的奧拉帕尼在乙型肝炎病毒陽性的腫瘤治療中的應(yīng) 用，包括乙型肝炎病毒陽性的肝細胞肝癌/膽管細胞癌等。
[0018] 本發(fā)明的特征之一在于奧拉帕尼在乙型肝炎病毒陽性的腫瘤治療中的聯(lián)合用藥， 包括奧拉帕尼與放療和鉑類抗癌藥物的聯(lián)合應(yīng)用。
[0019] 本發(fā)明的目標之一提供一種包含多聚（ADP核糖）聚合酶（PARP)抑制劑的組合 物，其用于治療或者預(yù)防肝炎病毒相關(guān)疾病。
[0020] 在本發(fā)明方案中，所述PARP抑制劑為酞嗪酮類化合物。
[0021] 在本發(fā)明中，所述酞嗪酮類化合物是奧拉帕尼（1 一（環(huán)丙甲?；┮?4 一 [5 - [(3,4 一二氫一 4 一氧代一 1 一酞嗪基）甲基]一 2 -氟苯甲酰]哌嗪）或其藥學上可接 受的鹽或酯。
[0022] 在本發(fā)明藥物組合物中，其包含1 一 45mg低單位劑量的PARP抑制劑。
[0023] 在本發(fā)明方案中，PARP抑制劑酞嗪酮類化合物用于制備用于治療或者預(yù)防乙型肝 炎病毒感染性相關(guān)疾病的藥物。
[0024] 在本發(fā)明方案中，其中所述乙型肝炎病毒感染性相關(guān)疾病是急性肝炎、慢性肝炎、 肝纖維化、肝硬化、肝癌、膽管細胞癌、乙肝病毒感染導(dǎo)致的生理異常（例如生理指標異常， 循環(huán)系統(tǒng)癥狀，消化系統(tǒng)癥狀等）。
[0025] 在本發(fā)明方案中，所述PARP抑制劑酞嗪酮類藥物用于治療或者預(yù)防肝炎病毒感 染性相關(guān)疾病，更優(yōu)選乙型肝炎病毒感染性疾病，更優(yōu)選乙型肝炎病毒攜帶者，再優(yōu)選乙型 肝炎病毒感染，最優(yōu)選乙型肝炎病毒感染相關(guān)性急性肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝 癌、膽管細胞癌。
[0026] 在本發(fā)明方案中，其中所述藥物可以通過口服或者胃腸外途徑給予。
[0027] 在本發(fā)明方案中，其中所述藥物與其它治療肝炎病毒感染性相關(guān)疾病的藥物聯(lián)合 應(yīng)用。