3-氨基-2-羥基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸類似物的新應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及3-氨基-2-羥基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸 類似物作為活性成分在制備用于預(yù)防和治療炎癥疾病和與炎癥相關(guān)的感染疾病的藥物制 劑中的新應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 炎癥是一種十分常見而又重要的基本病理過程，任何能夠引起組織損傷的因素， 如感染、非感染性組織損傷（如創(chuàng)傷、手術(shù)等）均可導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，且這些炎癥具有很 多相似的特征（BartonGM.Acalculatedresponse:controlofinflammationbythe innateimmunesystem.J.Clin.Invest.，2008, 118:413-420)。以細(xì)菌感染導(dǎo)致的炎癥為 例，細(xì)菌分泌的內(nèi)毒素（細(xì)菌脂多糖lipopolysaccharides，簡(jiǎn)稱LPS)是細(xì)菌致病的主要 因素，可引起機(jī)體的一系列炎癥反應(yīng)。LPS誘導(dǎo)的炎癥信號(hào)與Toll樣受體（TLRs)家族等有 關(guān)。當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌感染時(shí)，LPS作用于細(xì)胞膜上TLRs受體，通過胞內(nèi)信號(hào)傳遞，級(jí)聯(lián)基因 表達(dá)發(fā)生變化，LPS可刺激體內(nèi)多種細(xì)胞因子合成和釋放炎性因子（如N0,TNF-a，IL-6， IL-10等），導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)發(fā)生，引起中毒性休克、全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS)和多 器官功能障礙綜合征（MODS)等炎癥疾?。ㄍ鯐詵|，內(nèi)毒素中和蛋白及其在膿毒癥防治中的 作用[J]，國外醫(yī)學(xué)生理、病理科學(xué)與臨床分冊(cè)，2001，21⑵：144-146;麗穎、王興鵬，阻斷 內(nèi)毒素信號(hào)傳導(dǎo)通路治療膿毒癥或膿毒性休克的研宄進(jìn)展[J]，中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2003， 12(2) :135-137;王穎、郭在晨，感染性休克的治療[J]，中華實(shí)用兒科臨床雜志，2007， 22(6) :403-405;張雪梅、熊煥章，LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)通路研宄進(jìn)展，中國獸醫(yī)雜 志，2010,46 (7) :45-47)。因此，LPS可視為細(xì)菌的主要致病因子，在細(xì)菌感染的發(fā)病機(jī)理中 起著十分重要的作用。同樣，在組織損傷時(shí)，機(jī)體會(huì)分泌大量細(xì)胞因子以修復(fù)損傷，但當(dāng)反 應(yīng)過度時(shí)，也會(huì)引發(fā)SIRS、MODS等炎癥疾病。
[0003] 烏苯美司（Ubenimex，又名Bestatin)是常見的抗腫瘤輔助藥物，可增強(qiáng)免 疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療等（Umezawa,H.，Aoyagi,T.，Suda,H.，Hamada ,M. &Takeuchi1T. (1976).Bestatin,aninhibitorofaminopeptidaseB,produced byactinomycetes, (29).Pp. 97-99 ；Muskardin,D.T. ,Voelkel.N.F. &Fitzpatrick,F. A. (1994).Modulationofpulmonaryleukotrieneformationandperfusionpressure bybestatin,aninhibitorofleukotrieneA4hydrolase. (48).pp. 131-137 ； Hirayama,Y；Sakamaki,S；Takayanagi,N；Tsuji,Y；Sagawa,T；Chiba,H；Matsunaga,T； Niitsu,Y. (2003)."Chemotherapywithubenimexcorrespondingtopatientage andorgandisorderfor18casesofacutemyelogeneousleukemiainelderly patients-effects,complicationsandlong-termsurvival"?Gantokagakuryoho. Cancer&chemotherapy30(8) :1113-8)。烏苯美司的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0004]
[0005] 3_氨基-2-羥基-4-苯基-繳氨酰-異殼氨酸是與烏苯美司（Bestatin)結(jié)構(gòu)相 似的新型衍生物，本發(fā)明的申請(qǐng)人在申請(qǐng)?zhí)枮?01110076554. 6的中國發(fā)明專利中首次公 開該化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0006]
[0007] 在申請(qǐng)?zhí)枮?01110076555. 0的中國發(fā)明專利中進(jìn)一步公開了化合物3-氨 基-2-羥基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸作為氨肽酶抑制劑的應(yīng)用，其活性優(yōu)于烏苯美司 (Bestatin)，可用作腫瘤治療或輔助治療藥物，具有更好的體內(nèi)免疫增強(qiáng)作用，如能增強(qiáng)T 細(xì)胞和殺傷性NK細(xì)胞活性和功能等，但它們對(duì)在如細(xì)菌引起的急性炎癥中的作用尚未見 報(bào)道。
[0008] 本發(fā)明的發(fā)明人在3-氨基-2-羥基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸的基礎(chǔ)上進(jìn)一 步研宄了它的一系列類似物對(duì)在如細(xì)菌引起的急性炎癥中的作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的發(fā)明人在3-氨基-2-羥基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸的基礎(chǔ)上進(jìn)一步 研宄了它的系列類似物對(duì)如細(xì)菌引起的急性炎癥中的作用，研宄發(fā)現(xiàn)，它的系列類似物對(duì) 于LPS引起的急性炎癥具有明顯的抑制作用。因此，本發(fā)明的目的在于提供3-氨基-2-羥 基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸的系列類似物作為活性成分在制備用于預(yù)防和治療炎癥疾 病和與炎癥相關(guān)的感染疾病的藥物制劑中的新應(yīng)用。
[0010] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0011] 本發(fā)明的第一個(gè)方面是提供一種符合通式（I)的3-氨基-2-羥基-4-苯基-纈 氨酰-異亮氨酸類似物作為活性成分在制備用于預(yù)防和治療炎癥疾病和與炎癥相關(guān)的感 染疾病的藥物制劑中的應(yīng)用；
[0012]
[0013] 其中，Rl為異丙基或甲基丙基，R2為異丙基、甲基丙基或2-甲基丙基，R3為羧基
[0014] 其中，R4選自：H、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基、直鏈或 支鏈的C1-C4巰基烷基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基羧基、以及C1-C4烷基酰胺基。
[0015] 進(jìn)一步地，所述炎癥疾病和與炎癥相關(guān)的感染疾病包括細(xì)菌感染、無并發(fā)癥的膀 胱炎、支氣管炎、外傷、術(shù)后炎癥反應(yīng)、意外傷害、心肌梗塞、結(jié)核病或肉狀瘤病、膿毒癥、轉(zhuǎn) 移性腫瘤、活動(dòng)期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血清陰性的脊椎關(guān)節(jié)炎、免疫性血管炎、風(fēng)濕性多肌病、 局限性回腸炎、深部靜脈血栓形成的炎癥等。
[0016] 本發(fā)明評(píng)價(jià)了 3-氨基-2-羥基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸系列類似物的抗炎 效果，發(fā)明人選擇小鼠單核-巨噬細(xì)胞系Raw264. 7進(jìn)行測(cè)試，檢測(cè)LPS誘導(dǎo)的炎性因子NO 表達(dá)和釋放，檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，LPS誘導(dǎo)的炎性因子NO的釋放量大幅減少。
[0017] 本發(fā)明的第二個(gè)方面是提供一種用于預(yù)防和治療炎癥疾病和與炎癥相關(guān)的感染 疾病的藥物制劑，含有治療有效量的活性成分和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，所述活性 成分為所述符合通式（I)的3-氨基-2-羥基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸類似物、其旋光 異構(gòu)體或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
[0018] 優(yōu)選地，所述藥物制劑的劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑或注射劑（如凍 干粉針劑）。
[0019] 藥物學(xué)上可接受的鹽可以是藥理學(xué)上和其藥物學(xué)上都接受的。藥理學(xué)上和其藥物 學(xué)上可接受的鹽可以是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
[0020] 所述藥物制劑涉及經(jīng)腸的（例如口服、舌下含服或直腸給藥）、胃腸外的或局部的 (如透皮藥物制劑）劑型。不與活性成分反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)物可以作為載體，如水、油、苯甲 醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯或其它脂肪酸甘油酯、明膠、卵磷脂、環(huán)糊精、乳二糖或淀粉等 糖類、硬脂酸鎂、滑石或纖維素?？诜盟巸?yōu)選片劑、糖衣丸劑、膠囊、粉、糖漿、濃縮劑或滴 劑，直腸給藥優(yōu)選栓劑，胃腸外給藥優(yōu)選水溶液或油溶液，或凍干劑。也可以使用混懸劑、乳 劑或植入劑，局部用藥可以用貼劑或乳膏劑。胃腸外使用的藥物制劑包括活性化合物的無 菌含水或無水注射液，在此優(yōu)選與受體血液等滲的溶液。
[0021] 這些藥物制劑可以含有穩(wěn)定劑、控制藥學(xué)活性化合物釋放的添加劑、抗氧劑、緩沖 劑、抑菌劑和用于制備等滲溶液的佐劑。含水和無水的無菌混懸劑可以含有混懸添加劑和 增稠劑。藥物制劑可以分裝在單劑量或多劑量容器如密封劑瓶中，也可以作為經(jīng)凍干的制 品保存，如需要，使用時(shí)可用無菌液體如水或鹽溶液配制。還可以以同樣的方式使用無菌粉 劑、顆粒劑或片劑。
[0022] 所述藥物制劑可用于人和動(dòng)物中預(yù)防和治療炎癥和炎癥相關(guān)疾病。