溶脹型空心絲素蛋白微針給藥系統(tǒng)及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種醫(yī)療用微針給藥系統(tǒng)，尤其涉及一種溶脹型空心絲素蛋白微針給藥系統(tǒng)及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著微加工技術(shù)的發(fā)展，一種可刺透表皮但不傷及真皮和神經(jīng)的微針技術(shù)早在十幾年前問世，為透皮給藥帶來了新的思路。尺寸在微米級的微針點(diǎn)陣以可逆微創(chuàng)的方式刺穿滲透性極差的皮膚表層(角質(zhì)層)，造成生物大分子得以通過的機(jī)械通道，卻不產(chǎn)生痛感和皮膚創(chuàng)傷。然而目前的微針給藥技術(shù)仍然存在諸多技術(shù)上的瓶頸，主要包括成型技術(shù)復(fù)雜、制造成本過高，微針材質(zhì)的毒性、生物相容性差、易斷裂并殘留于皮膚內(nèi)造成過敏反應(yīng)，以及無法較為精確的控制微針釋藥規(guī)律等。
[0003]現(xiàn)有的微針主要有金屬、玻璃、硅、聚合物等材質(zhì)的實(shí)體微針、涂層微針、可溶微針以及空芯微針，但往往成型技術(shù)復(fù)雜、制造成本過高，微針材質(zhì)的毒性大、生物相容性差、易斷裂并殘留于皮膚內(nèi)造成過敏反應(yīng)，以及難以精確控制微針釋藥規(guī)律。
[0004]實(shí)體微針促滲技術(shù)是通過涂抹或貼附透皮貼劑于微針刺入皮膚并移走后形成的微孔道處，以增加透皮吸收率及速率；涂層微針技術(shù)是通過將包埋藥物涂抹于微針表面并刺入皮膚，進(jìn)而將藥物釋放至滲透性良好的真皮層；可溶性微針給藥技術(shù)是借助聚合物包囊藥物并形成微針，微針刺入皮膚接觸體液后溶解將藥物釋放；空心微針促滲技術(shù)是以不溶性介質(zhì)形成的具空心管道微針刺入皮膚而形成穩(wěn)定的藥物透皮通道，往往與儲藥庫結(jié)合使用。
[0005]傳統(tǒng)金屬、玻璃、硅質(zhì)等實(shí)體微針雖具備較好的刺入以改變皮膚通透性能力，但是一般將藥物涂抹于微針表面，載藥量小，控釋性差，難以達(dá)到治療效果。傳統(tǒng)金屬、玻璃、二氧化硅、硅質(zhì)及聚合物空心微針可通過外加儲藥庫的方法改善了實(shí)體微針在載藥率低、藥物控釋性差的缺陷，但卻需要復(fù)雜的電鍍、光刻蝕、濕法刻蝕、微通道澆鑄技術(shù)以及插入模具制備及使用等復(fù)雜工藝，成本較高，不適合大批量的生產(chǎn)。
[0006]現(xiàn)有技術(shù)中，中國發(fā)明專利(CN10258032A)公開了一種絲素蛋白微針系統(tǒng)及絲素納米顆粒的制備方法，采用可溶的絲素蛋白固化物包裹載藥絲素納米顆粒，然后制成微針，此微針刺入皮膚后，外層的絲素蛋白固化物迅速溶解，釋放出載藥的納米顆粒，達(dá)到藥物釋放的目的。但是這種絲素微針系統(tǒng)為可溶性實(shí)體微針，基材為可溶性絲素蛋白，外層絲素蛋白遇到體液會很快溶解，造成藥物的快速釋放，不利于緩釋。溶液可能受到壓力擠出，對于藥物的緩釋也不利。微針溶解后，表皮微孔消失，不利于藥物的持久、穩(wěn)定性釋放。中國發(fā)明專利(CN103260693A)公開了另一種基于絲素蛋白微針及其制備方法，采用水蒸氣退火、暴露于甲醇溶液中等方法對載藥并成形后的絲素微針進(jìn)行后處理，達(dá)到控制絲素蛋白β折疊結(jié)構(gòu)的含量，從而使微針不溶于水，進(jìn)一步控制藥物釋放的速率。但是這些不溶化處理過程可能會使藥物的活性有所損失。β折疊的絲素蛋白結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不易發(fā)生吸水溶脹行為，分子間隙過小，從而藥物釋放緩慢，釋藥率低，難以達(dá)到具治療效果的血藥濃度。中國發(fā)明專利(201410061578.8)公開的絲素蛋白微針及其制備中，采用超生震蕩處理絲素蛋白形成具預(yù)結(jié)晶結(jié)構(gòu)的溶液，形成凝膠型微針。該微針絲素分子結(jié)構(gòu)致密，含大量的Silk II型結(jié)晶，吸水性、溶脹性小，不利于藥物的快速、持久、穩(wěn)定性釋放。至今為止，并沒有絲素蛋白空心微針的相關(guān)報(bào)道。中國發(fā)明專利(CN102526870A)公開了一種基于表面微細(xì)加工工藝的異平面空心微針及其制備方法，采用濕法刻蝕工藝、UV-LIGA工藝和澆鑄工藝，工藝復(fù)雜，技術(shù)要求高，實(shí)際使用過程中需連帶相應(yīng)的釋放配套件，如儲藥庫、壓力裝置等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]針對現(xiàn)有玻璃、二氧化硅、硅質(zhì)以及金屬等實(shí)體微針生物相容性差、載藥率低、藥物控釋性弱及其空心微針制備技術(shù)工藝復(fù)雜、技術(shù)難度大、設(shè)備要求高、成品結(jié)構(gòu)復(fù)雜、實(shí)用操作困難等缺陷，并針對現(xiàn)有可溶性、不溶性聚合物微針?biāo)幬锟蒯屝苑矫娴牟蛔?，本發(fā)明的目的在于提供一種制作工藝簡短、加工條件溫和、成品結(jié)構(gòu)簡單、實(shí)用操作方便、藥物控釋性優(yōu)并適合大規(guī)?；a(chǎn)的溶脹型空心絲素蛋白微針給藥系統(tǒng)及其制備方法。
[0008]本發(fā)明的技術(shù)方案是:
[0009]一種溶脹型空心絲素蛋白微針給藥系統(tǒng)的制備方法，包括下述步驟:
[0010](I)絲素蛋白溶液的改性:將溶脹劑以去離子水溶解并稀釋至0.07?0.2g/ml后，與濃度為0.01?0.2g/ml的絲素蛋白溶液按溶脹劑質(zhì)量/絲素蛋白質(zhì)量為0.1?
I: 10共混，得到改性絲素蛋白溶液；
[0011](2)將體積質(zhì)量濃度為0.01?0.2g/ml的改性絲素蛋白溶液按每15X 15陣列用量55?100 μ L澆鑄于聚二甲基硅氧烷模具內(nèi)，并在大于0.09MPa的真空度條件下真空脫除氣泡后，于25°C且65%相對濕度的恒溫恒濕條件下干燥24h，形成空心針體外殼；
[0012](3)將粉末狀或溶液狀的藥物澆鑄于步驟(2)中尚未脫模的空心針體外殼內(nèi)，并采用與(2)中真空度一致的條件抽真空后，于25°C且65%相對濕度的恒溫恒濕條件下干燥4h，形成藥物部分；
[0013](4)將改性絲素蛋白溶液按照與步驟(2)中所用改性絲素蛋白溶液同濃度同用量澆鑄于步驟(3)中所形成的藥物部分表面，并在25°C且65%相對濕度的恒溫恒濕條件下干燥4h，形成包覆涂層；
[0014](5)將成型后空心針體外殼、藥物部分和包覆涂層一起從聚二甲基硅氧烷模具上揭下，得到溶脹型空心絲素蛋白微針給藥系統(tǒng)。
[0015]步驟⑴中所述溶脹劑為L-絲氨酸、氨基葡萄糖、乙二醇、乙酰胺、二甲基甲酰胺和縮二脲中的一種。
[0016]本發(fā)明還公開了一種根據(jù)上述制備方法制備所得的溶脹型空心絲素蛋白微針給藥系統(tǒng)。
[0017]其進(jìn)一步的技術(shù)方案是:
[0018]所述的溶脹型空心絲素蛋白微針給藥系統(tǒng)，由空心針體外殼、藥物部分和包覆涂層組成，所述空心針體外殼和包覆涂層共同封閉形成中空的腔體，所述藥物部分包囊于該腔體中。
[0019]所述空心針體外殼由基底和均勻植列于該基底一側(cè)表面的殼形針體組成，所述殼形針體內(nèi)部中空形成針狀空腔，所述包覆涂層與空心針體外殼的基底之間形成基底空腔，該針狀空腔和基底空腔共同構(gòu)成腔體。
[0020]所述空心針體外殼的厚度為10?50 μ m。
[0021]所述空心針體外殼和包覆涂層均由干態(tài)下固化硬度高但接觸體液后能溶脹成疏松多孔水凝膠的改性絲素蛋白溶液澆鑄而成。
[0022]所述藥物部分以粉末狀或溶液狀包覆于腔體中。
[0023]所述空心針體長度為200?700 μ m。
[0024]借由上述方案，本發(fā)明至少具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0025]本發(fā)明所述方法制備所得的微針相比傳統(tǒng)玻璃、二氧化硅、硅質(zhì)以及金屬等實(shí)體微針，其以內(nèi)部空腔包囊藥物以及絲素基材溶脹改性的方式，載藥率高，對皮膚致敏性與刺激性低，利于微針?biāo)幬锞忈屌c控釋；相比玻璃、二氧化硅、硅質(zhì)、金屬以及聚合物等空心微針，本發(fā)明采用溫和加工條件下的絲蛋白水溶液澆鑄與干燥成型，避免了光化學(xué)刻蝕、電鍍、微孔道澆鑄等復(fù)雜的工藝流程及其所需設(shè)備的使用，加工成本低，更利于大規(guī)模生產(chǎn)；相比傳統(tǒng)空心微針往往需另帶儲藥庫、壓力控制裝置等缺陷，本發(fā)明通過將模型藥物直接包囊于溶脹空心微針內(nèi)部空腔的方法，在微針基材溶脹控釋模型藥物并保持其生物活性的前提下，極大地簡化的空心微針透皮給藥系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，實(shí)用性更好。
[0026]上述說明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段，并可依照說明書的內(nèi)容予以實(shí)施，以下以本發(fā)明的較佳實(shí)施例并配合附圖詳細(xì)說明如后。
【附圖說明】
[0027]圖1是本發(fā)明溶脹型空心絲素蛋白微針給藥系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0028]圖2為光學(xué)顯微鏡下空心絲素蛋白微針的殼體微孔；
[0029]圖3為掃描電鏡下空心絲素蛋白微針的殼體微孔；
[0030]圖4為掃描電鏡下空心絲素蛋白微針殼體部分圖；
[0031]圖5為掃描電鏡下空心絲素蛋白微針殼體內(nèi)部空腔結(jié)構(gòu)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0032]下面結(jié)合附圖1至附圖5和實(shí)施例，對本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作進(jìn)一步詳細(xì)描述。以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0033]具體實(shí)施例一
[0034](I)絲素蛋白溶液的制備:取80g家蠶生絲放入4000ml濃度為0.06%的碳酸鈉溶液中，于98?100°C下煮三次，三次均用去離子水，每次處理30min，脫去生絲中的絲膠，洗凈，拉松后放于60°C的烘箱中烘干，即得純絲素纖維。將烘干所得的純絲素纖維在60°C下溶解于9.3mol/L的溴化鋰溶液中，浴比為3: 20，溶解時間約lh，待其冷卻后取出裝入透析袋置于去離子水中透析3d，用脫脂棉過濾得到純絲素蛋白溶液，室溫下將其濃縮，放于4 °C冰箱備用。
[0035](2)絲素蛋白溶液的改性:將小分子溶脹劑氨基葡萄糖鹽酸鹽以純水稀釋至
0.2g/mL，與(I)中純絲素蛋白溶液按質(zhì)量比(M溶脹劑/M絲素)=1/10共混。
[0036](3)將體積質(zhì)量濃度為0.05g/mL的溶脹改性后桑蠶絲絲素蛋白溶液按每15*15陣列55 μ L澆鑄于PDMS (聚二甲基硅氧烷)模具，在大于0.09MPa的真空度條件下真空脫氣泡后，恒溫恒濕(溫度:25°C，相對濕度:65% )干燥24h，所得微針