溶解性差的活性成分的薄膜劑形式的口服和/或含服組合物、其制備方法以及其用圖
【專利說明】溶解性差的活性成分的薄膜劑形式的口服和/或含服組合 物、其制備方法以及其用途
[0001] 本發(fā)明的目標是口服和/或含服藥物組合物，還有其生產(chǎn)方法。優(yōu)選地，以用于口 服使用的薄膜劑形式的提供所述藥物組合物，所述薄膜劑在口腔中崩解，并用作藥物。
[0002] 本發(fā)明優(yōu)選包括快速崩解的膜劑形式的口服和/或含服藥物制劑，所述膜劑保證 一種或多種活性成分的吸收，所述活性成分中至少一種不溶于胃腸道液體中或在胃腸道液 體中具有低溶解度，所述活性成分中至少一種是納米顆粒形式的。本發(fā)明中所述的終產(chǎn)品 是口服和/或含服崩解膜劑，其包括一劑的一種或多種治療活性成分，至少一種所述成分 已被預(yù)先納米化。
[0003] 通常，預(yù)期用于口服和/或含服途徑的市售薄膜劑是通過澆鑄生產(chǎn)的，然后將其 切碎。替代生產(chǎn)方法是熱擠壓方法。
[0004] 具有低溶解度的活性成分屬于FDA的BCS (生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)）分類的II類和 IV類，II類指具有高滲透性和低溶解度的化合物，而IV類指具有低滲透性和低溶解度的化 合物。對于所述活性成分，得到與療效相匹配的生物利用度需要以固體溶液劑或者聚合物 中的分散體形式（通過有機方法或者通過熱擠壓）配制活性成分。
[0005] 然而，穩(wěn)定固體溶液劑和分散體是困難的，其導(dǎo)致重結(jié)晶，這可隨時間推移引起生 物利用度的損失。利用有機方法得到的固體溶液劑/分散體具有含有微量有機溶劑的缺 點。
[0006] 此外，熱擠壓方法不能用于不耐熱分子，并且可預(yù)見的賦形劑的選擇限于熱熔化 合物。
[0007] 包括混懸液中的活性成分的薄膜劑的生產(chǎn)是復(fù)雜的。這是因為不溶顆粒趨向于快 速沉淀，由此引起活性成分含量的均一性問題，以及終產(chǎn)品的外觀缺陷。
[0008] 用于增加低溶解度活性成分的生物利用度的固體溶液生產(chǎn)的備選方法是降低活 性成分的粒度，以增加其溶解速率（諾伊斯-惠特尼方程，與溶劑中物質(zhì)的溶出速率相關(guān)而 開發(fā)的常規(guī)方程），由此使其體內(nèi)吸收最大化。
[0009] 活性成分的納米混懸液可用表面活性劑穩(wěn)定，由此限制奧斯特瓦爾德（Ostwald) 熟化現(xiàn)象，其為混懸液老化期間發(fā)生的一種現(xiàn)象。其涉及構(gòu)成最小顆粒的分子向最大顆粒 的移動。這種現(xiàn)象引起分散相顆粒的平均尺寸增加，以及混懸液粒度分布的變窄。因此，納 米混懸液保證隨時間推移粒度的更大同質(zhì)性。并且，通過加入成膜聚合物，可將納米混懸液 直接用于生產(chǎn)膜劑的方法中，由此有助于其實施。
[0010] 出乎意料地，本申請人已成功研制簡單且有效的方法，該方法使僅在一種或多種 活性成分包含于預(yù)期用于口服和/或含服途徑的薄膜劑之前，將其粒度降低至納米水平成 為可能。
[0011] 本發(fā)明的目標是提供薄膜劑形式的口服和/或含服組合物，所述薄膜劑不具有現(xiàn) 有技術(shù)領(lǐng)域薄膜劑的缺點。所述膜隨時間推移是均勻的（活性成分含量和外觀）、穩(wěn)定的， 特別是關(guān)于活性成分顆粒的大小，并且除用于其生產(chǎn)的水之外，避免使用任何溶劑。
[0012] 具體地講，本發(fā)明的目標是提供可溶薄膜劑，通過應(yīng)用納米混懸液，使得能夠避免 薄膜劑內(nèi)活性成分的不均勻性，并且同時增加活性成分的生物利用度。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"納米混懸液"應(yīng)理解為是極細研磨的活性成分在活性成分不 溶于其中的溶劑優(yōu)選水中的混懸液，至少90%的所述活性成分的顆粒（D(90))具有低于 lOOOnm，優(yōu)選低于800nm，并甚至更優(yōu)選低于600nm的大小。顆粒的大小是通過激光-衍射 或者光散射粒度測定的。
[0014] 術(shù)語"生物利用度"預(yù)期意指達到全身循環(huán)的施用的藥物劑量部分。
[0015] 因此，根據(jù)第一個主題，本發(fā)明涉及在水和胃腸道液體中具有低溶解度的藥物活 性成分的薄膜劑形式的口服和/或含服組合物，其包含分散于成膜聚合物中的所述活性成 分的顆粒，活性成分總重的至少50重量％具有這樣的粒度分布，例如至少90%的所述顆粒 具有低于l〇〇〇nm、優(yōu)選低于800nm且甚至更優(yōu)選低于600nm的大小。
[0016] 用于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的組合物（特別是口分散膜劑）的成膜聚合物可以是天然來 源的，例如果膠、淀粉衍生物諸如支鏈淀粉（Pullulan)或者海藻衍生物例如藻酸鹽。還可 使用基于纖維素的衍生物例如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維 素或羥乙基纖維素，以及微晶纖維素。還可將可生物降解的親水聚合物用于本發(fā)明的組合 物中，特別是聚乙烯醇和改性聚乙烯醇或者聚乙烯吡咯烷酮（PVPs)(還稱作聚維酮）；多元 醇例如聚乙二醇（PEGs)，也稱作聚氧乙烯；以及改性淀粉。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明，用于生產(chǎn)膜劑的聚合物基質(zhì)可以是單一聚合物或者不同聚合物的不 同比率的混合物。
[0018] 用于本發(fā)明所述的組合物的活性成分是在水中和胃腸道液體中具有低溶解度的 活性成分。它們被分類為BCS分類法的II類和IV類，然而，不限于此。
[0019] 優(yōu)選地，用于本發(fā)明所述的組合物中使用的活性成分可選自許多的已知藥物類別 例如鎮(zhèn)痛藥、阿片劑取代產(chǎn)品、抗炎劑、抗心率失常藥、抗生素類（包括青霉素類）、抗凝血 藥、抗抑郁藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、免疫抑制劑、抗焦慮鎮(zhèn)靜藥（安眠藥和精 神安定藥）、收斂藥、腎上腺素能0受體-阻斷劑、鎮(zhèn)咳藥、調(diào)血脂藥、肌肉松弛藥、血管擴張 劑和磷酸二酯酶抑制劑例如黃嘌呤類，但是不限于所述治療劑類別。優(yōu)選的活性成分包含 預(yù)期口服和/或含服施用的那些。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的一實施方案，將活性成分全部進行納米研磨。由此，薄膜劑形式的 組合物包含完全納米化的活性成分。在所述實施方案中，90%的顆粒（D(90))具有低于 lOOOnm、優(yōu)選低于SOOnm并甚至更優(yōu)選低于600nm的大小。通過激光-衍射或光散射粒度 測定顆粒的大小。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的另一變體方案，僅活性成分的一部分被進行納米-研磨。其他部分 僅被分散于納米混懸液中。優(yōu)選地，納米-研磨的活性成分部分是主要的（>50%重量/重 量）。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明，還可考慮組合物包含具有不同溶解度的幾種活性成分的混合物；具 有最差溶解度的活性成分是被至少部分納米-研磨的，并且其他活性成分被分散于納米混 懸液中。
[0023] 優(yōu)選地，用于根據(jù)本發(fā)明的組合物中的活性成分是藥物活性成分，其在水或胃腸 道液體中具有低溶解度，并且其以大約〇. 01% -80 %，優(yōu)選1% -50% (重量/組合物的重 量）的量包含于組合物中。
[0024] 根據(jù)一具體實施方案，本發(fā)明涉及適合于口服施用的單位薄膜劑形式的口服藥物 形式，其包含大約〇. Img-大約IOOmg活性成分/單位薄膜劑。
[0025] 還可將添加劑或賦形劑加入到根據(jù)本發(fā)明的組合物中。所述添加劑或賦形劑可包 括但不限于：濕潤劑例如表面活性劑、多元醇型的增塑劑；消泡劑例如硅酮化合物，其通過 促進膜中氣泡的消除，有助于膜劑的表面光滑；膠凝劑例如果膠凝膠、角叉菜膠和明膠，其 有助于維持組分的分散，包含化合物例如環(huán)糊精。
[0026] 在添加劑或賦形劑中，還可包括潤滑劑、穩(wěn)定劑、粘稠劑、染料、甜味劑、矯味劑、流 動促進劑、稀釋劑、粘合劑、pH緩沖劑和助滑劑。
[0027] 根據(jù)一具體實施方案，本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種聚合物和至少一種活 性成分，以及各種賦形劑，所述賦形劑選自濕潤劑（表面活性劑）、消泡劑，及其混合物，以 及任選的粘稠劑、矯味劑、甜味劑和/或染料。
[0028] 可用于本發(fā)明的消泡劑是硅酮衍生物。西甲硅油特別可用作消泡劑。然而，應(yīng)用 消泡劑不限于應(yīng)用西甲硅油，因此，可使用其他消泡劑。
[0029] 可用于本發(fā)明的粘稠劑是纖維素衍生物、明膠、天然或改良樹膠或者其他聚合物 (其使增加水的粘度成為可能）。
[0030] 有利地，用于本發(fā)明藥物組合物中的粘稠劑是纖維素衍生物。優(yōu)選地，基于纖維素 的衍生物是羥丙基甲基纖維素。
[0031] 優(yōu)選地，選擇羥丙基甲基纖維素（HPMC)或羥丙甲纖維素，其表觀粘度是3-15mPa. s，并甚至更優(yōu)選3_6mPa. s，例如Pharmacoat (低粘度HPMC)，并可將其以納米混懸液 的大約0. 1重量％至大約50. 0重量％、更有利地納米混懸液的大約I. 0重量％至大約20. 0 重量％、并更有利地納米混懸液的大約I. 〇重量％至大約10. 〇重量％的量，加入到成膜混 合物中。
[0032] 表面活性劑選自環(huán)境溫度下是固體或液體的表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉、 聚山梨醋80或Montane 20,優(yōu)選十二烷基硫酸鈉。
[0033] 有利地，活性成分是磷酸二酯酶抑制劑，優(yōu)選包含于水性納米混懸液中的他達拉 非（tadalafil)。所述混懸液還包含作為粘稠劑的基于纖維素的衍生物，作為濕潤劑的表面 活性劑和消泡劑。他達拉非優(yōu)選是晶體形式的，顆粒大?。―(50))低于lOOOnm、優(yōu)選低于 800nm并甚至更優(yōu)選低于600nm。
[0034] 根據(jù)一變體方案，他達拉非是晶體形式的，顆粒大?。―(90))低于lOOOnm、優(yōu)選低 于800nm并甚至更優(yōu)選低于600nm。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明的薄膜劑形式的組合物使得到其中活性成分是均勻分散的單位劑型 成為可能?；颊咭子诜盟鰡挝粍┬停纱?，使改善治療順應(yīng)性成為可能。它們在口中特 別是在粘膜上快速崩解，因此便于活性物質(zhì)的快速起效。
[0036] 本發(fā)明還涉及制備用于口服和/或舌下使用的薄膜劑的方法。根據(jù)本發(fā)明的一般 方法，將活性成分混懸于溶劑（其在該溶劑中不溶解）中，然后納米化。將成膜聚合物加入 到得到的納米混懸液中，然后使得到的組合物形成為薄膜劑。
[0037] 因此，根據(jù)制備根據(jù)本發(fā)明組合物的方法，接連地：
[0038] -將活性成分混懸于其在其中不溶解的溶劑中，
[0039] _研磨活性成分顆粒，
[0040] -加入至少一種成膜聚合物，
[0041] -將由此得到的組合物轉(zhuǎn)化成薄膜劑。
[0042] 根據(jù)一具體實施方案，所述方法包含下述步驟：
[0043] a/將活性成分混懸于所述活性成分在其中不溶解的溶劑中；
[0044] b/任選地，向混懸液中加入濕潤劑以及任選的其他賦形劑；
[0045] c/在球磨機中研磨前一步得到的混合物，直到得到低于lOOOnm、優(yōu)選低于800nm 并甚至更優(yōu)選低于600nm的活性成分的平均粒度（D(50));
[0046] d/將得到的納米混懸液與至少一種聚合物和任選的賦形劑混合；
[0047] e/將步