組織修復(fù)裝置和支架的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于促進(jìn)骨生長(zhǎng)以及處理骨折、缺陷或缺損的多相、三維打印的組織 修復(fù)裝置或支架，用于完成其的方法以及使用其促進(jìn)骨生長(zhǎng)以及處理骨折、缺陷或缺損的 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在顱面的整形外科以及矯形外科的場(chǎng)所（arenas)中，骨和柔軟組織缺陷經(jīng)常使 用自生組織移植物、處理過(guò)的人異體移植材料或異質(zhì)成形（合成）材料填充，所有這些材料 具有缺損。自生材料必須從另一外科位置收集，且處理過(guò)的人異體移植物是昂貴的、不相容 的且可造成疾病傳播的風(fēng)險(xiǎn)。異質(zhì)成形材料有時(shí)執(zhí)行不良，且有時(shí)持久或者永久，且可被感 染。所有這些材料必須成形以適合復(fù)雜的位置或可粒狀成型且必須設(shè)法固定就位。繼續(xù)搜 尋一種理想的骨修復(fù)材料，可定制制作以適合復(fù)雜的缺陷的一種材料，其將刺激骨修復(fù)以 填充大的骨缺陷，且將最終溶解和/或重構(gòu)掉，從而僅剩下重生的骨。可用于類似用途的一 些異質(zhì)成形材料包括通過(guò)由JBMR A部分Owen等、Biomaterials 2011 Chen等、Tiss Eng B部分2010 Kim等以及Acta Biomaterialia 2011 Fu等描述的那些。
[0003] 不同于成年人，要求復(fù)雜的顱面修復(fù)的孩子，例如帶有牙槽嵴裂或帶有 Treacher-Collin綜合癥的孩子，要求完全可吸收的材料，其可使得骨再生與顱面生長(zhǎng)結(jié) 合。在骨移植不足以修復(fù)這些缺陷的情況下，這些孩子要求在骨修復(fù)技術(shù)中的創(chuàng)新。理想 的骨修復(fù)支架需要現(xiàn)貨供應(yīng)和/或定制制作以緊密地適合失去的或缺掉的三維結(jié)構(gòu)。諸 如粒子瀝濾法、分相/倒相、致孔（porogen)法以及旋轉(zhuǎn)鑄造的三維泡沫支架制作技術(shù)，雖 然控制總體微孔大小分布，但是不控制單個(gè)微孔位置、微孔形態(tài)以及微孔互聯(lián)；有充分證據(jù) 表明后者對(duì)于促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)和代謝物交換以及促進(jìn)骨和血管細(xì)胞通過(guò)支架的傳導(dǎo)是必須的（J Mater Sci Mater Med 2010;21:3195-3205,Lee 等）〇
[0004] 如由JAmCeramSoc2006;89:96-103，Nadkarni等詳述的一種有用的三維印刷 過(guò)程，"直接寫（DW) "是基于像連續(xù)細(xì)絲的膠體墨的擠出/沉積。DW要求在墨水中用于自 給的細(xì)絲/支柱的最小處理輔助（即，聚合物），其將實(shí)現(xiàn)骨支架所要求的格子結(jié)構(gòu)的印刷。 支架通過(guò)將墨擠出在XY平面上而打印，"寫"出底層，然后沿Z高度移動(dòng)以寫附加的層，直到 形成三維結(jié)構(gòu)。所打印的綠色本體的后處理要求燃盡粘合劑且在高溫熔爐中燒結(jié)。所得到 的支架具有高分辨率且非?？稍偕?。
[0005]由 J Biomed Mater Res 2007;83 A:747-758, Simon 等做出的在先工作包括利用 羥磷灰石（HA)填充11毫米的兔顱骨環(huán)鋸缺陷。能夠通過(guò)添加0 -磷酸三鈣（0 TOP)到HA 以形成兩相膠體而增加支架再吸收，其已經(jīng)示出為是骨引導(dǎo)以及可重構(gòu)的。此外，已添加硫 酸鈣（CS)以作為臨時(shí)填充物填充在支柱之間的空間。CS已知完全可吸收、骨引導(dǎo)、生成血 管以及生物相容（J Biomed Mater Res 2009;88B:597-610，Thomas等），且在支架中用于 當(dāng)做在骨向內(nèi)生長(zhǎng)前側(cè)之前溶解的填充物。
[0006] 確定間隙孔空間和支柱模式如何確定向內(nèi)生長(zhǎng)的骨的形態(tài)將是有用的。雖然許多 研宄指向調(diào)查在微孔大小和骨形成之間的關(guān)系，但是最佳的微孔大小是不確定的，其中大 多數(shù)研宄建議 100 到400 ym 的范圍（Clin Orthop Relat Res 2002;395:81-98，LeGeros)〇 DW允許在支架中受控制的間隙孔大小的生產(chǎn)。用于顱頂缺陷的一個(gè)先前支架設(shè)計(jì)包括帶有 象限（quadrants)的11 mm的盤，其包括在250 ym到400 ym支架的不同的格子間隔。在 活體內(nèi)8和16周之后，較小的微孔區(qū)域產(chǎn)生與較大的微孔區(qū)域不同模式的骨生長(zhǎng)和支架再 吸收（''Biological Mechanisms of Calcium Sulfate Calcium Sulfate Replacement by Bone"，J Craniofac Surg 2012;23:00-00; Ricci 等在：Bone Engineering, ed. JE Davies Em Inc.加拿大，安大略省，多倫多市，30章，332-344, 2000)。
[0007] 要求廣泛復(fù)雜的骨修復(fù)以及再生的許多臨床情形繼續(xù)提出沒(méi)有可接受的解決方 案的問(wèn)題。當(dāng)前的臨床處理是一種折衷，其要求精心且復(fù)雜的自生移植程序，或者其提出不 完美的異體移植或異質(zhì)成形處理選項(xiàng)。在所有情形中，這些復(fù)雜的骨修復(fù)情形要求不針對(duì) 特定位置制做的材料盡可能適合缺陷?？善谕峁┬碌钠骷糜诖蛴∪S支架，其由骨傳 導(dǎo)性生物材料組成，該材料具有定制地制做以修復(fù)復(fù)雜的缺陷的潛能。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 在第一方面，本發(fā)明提供組織修復(fù)裝置或支架，其具有包含通過(guò)多微孔殼環(huán)繞的 互連支柱的多孔的骨向內(nèi)生長(zhǎng)區(qū)域。所述多微孔殼可起作用以附連但是限制柔軟組織向內(nèi) 生長(zhǎng)。在組織修復(fù)裝置或支架的端處，殼可作為引導(dǎo)凸緣延伸以將組織修復(fù)裝置或支架橫 過(guò)骨缺陷等穩(wěn)定在骨的端之間，或者組織修復(fù)裝置或支架可用于修復(fù)扁骨的缺陷。組織修 復(fù)裝置或支架的中心可為空的且可用作潛在的骨髓空間。多孔的向內(nèi)生長(zhǎng)結(jié)構(gòu)可利用諸如 例如硫酸鈣的可溶解的填充物或載體浸潤(rùn)。諸如例如硫酸鈣的該可溶解的填充物或載體可 利用抗生素、生長(zhǎng)因子、分化因子、細(xì)胞因子、藥或其組合中的一種或多種浸潤(rùn)。組織修復(fù) 裝置或支架可適合在長(zhǎng)骨的皮質(zhì)骨端之間且引導(dǎo)康復(fù)骨，其主要從骨內(nèi)膜以及骨膜表面出 現(xiàn)，且其可例如在扁骨的骨缺陷處或者附近使用。組織修復(fù)裝置或支架可使用修改的骨板 或骨螺釘穩(wěn)定。組織修復(fù)裝置或支架可通過(guò)三維打印程序產(chǎn)生，且可由例如骨引導(dǎo)陶瓷形 成。
[0009] 該組織修復(fù)裝置或支架可為多相、三維打印的組織修復(fù)裝置。支柱可為大致柱形， 且其可具有例如從大約 1-1000、10-900、20-800、30-700、40-600、50-500、60-400、100-350、 120-300或大約200-275 y m的直徑。在一些實(shí)施例中，支柱可具有大約20-940 y m的直徑。 在一些實(shí)施例中，支柱在骨小梁直徑的大約3倍、2倍或1. 5倍或大致與其直徑相同。在一 些實(shí)施例中，支柱可通過(guò)多達(dá)100、200、300、400、500、600、700、800、900以111或更多，或甚至 1.0 mm或更多的空間縱向分離。類似地，組織修復(fù)裝置或支架可為多孔的，其具有可以以大 體小于大約100、75、50、30、20、10或甚至小于大約5、4、3、2、1或甚至0? 5、0. 4、0. 3、0. 2或 0.1 Um直徑大小存在的間隙孔。支柱可以以大致線性配置來(lái)配置。組織修復(fù)裝置或支架可 大致可吸收，以便例如，在活體內(nèi)存在大約8、10、12、16、18、20、24等周數(shù)后，大約5、10、15、 20、25、30、35、40、45或50%或更多的組織修復(fù)裝置或支架可被吸收。組織修復(fù)裝置或支架 可至少大約50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或甚至更多孔。類似地，組織修復(fù)裝置或 支架可有效地激勵(lì)以及提供骨生長(zhǎng)，使得在活體內(nèi)存在大約8或16周之后，大約5、10、15、 20、25、30、35、40、45或50%或更多的組織修復(fù)裝置或支架可由骨替換。組織修復(fù)裝置或支 架可在組織修復(fù)裝置或支架內(nèi)或在組織修復(fù)裝置或支架的地區(qū)或區(qū)域內(nèi)促進(jìn)或形成松質(zhì) 骨（cancellar)或皮質(zhì)骨。組織修復(fù)裝置或支架可用于重構(gòu)骨或用于局部控制骨的密度。
[0010] 組織修復(fù)裝置或支架可具有間隙孔的梯度的特征，其通過(guò)沿三個(gè)方向（X、Y和Z) 改變支柱間隔而形成。在X和Y方向的間隔可使用徑向或V-成形模式實(shí)現(xiàn)，其中間隔從例 如100-940 ym。在Z方向的間隔可通過(guò)堆疊徑向支柱的多個(gè)層而實(shí)現(xiàn)。多孔的向內(nèi)生長(zhǎng)結(jié) 構(gòu)可利用諸如例如硫酸鈣的可溶解的填充物或載體浸潤(rùn)。在一些實(shí)施例中，多孔的向內(nèi)生 長(zhǎng)結(jié)構(gòu)可利用吸引破骨細(xì)胞的填充物浸潤(rùn)，諸如例如磷酸鈣礦物和類型I膠原蛋白。在一 些情形中，所打印的組織修復(fù)裝置或支架可為在大約〇. 1-1 Um微孔大小水平上是微孔或 納米孔的。微孔然后可在一些情形中利用溶解膠原浸潤(rùn)。
[0011] 組織修復(fù)裝置或支架可有效的用于橫過(guò)至少5、10、11、12、13、14、15、18、20、25、 30、35、40、50、60、70、80、90或100或更多毫米的距離促進(jìn)骨生長(zhǎng)和處理骨折、缺陷或缺損。 類似地，組織修復(fù)裝置或支架可有效的用于促進(jìn)皮質(zhì)或者類皮質(zhì)骨以及小梁骨或類小梁骨 兩者的生長(zhǎng)。如此生長(zhǎng)的骨可具有任一合適的比例，諸如例如95%、90%、80%、75%、70%、60%、 50%、40%、30%、25%、20%、10%或如此的小梁骨或類小梁骨，或者恰好相反，即，95%、90%、80%、 75%、70%、60%、50%、40%、30%、25%、20%、10%或如此的皮質(zhì)或類皮質(zhì)骨。組織修復(fù)裝置或支架 可有效的用于降低或縮短橫過(guò)骨缺陷的正常修復(fù)時(shí)間達(dá)5、10、20、25、30、40、50、75、90%或 更多。在一些情形中，骨缺陷可在正常所要求的時(shí)間周期的大約一半、三分之一或四分之一 內(nèi)修復(fù)。在許多情形中，較大的微孔大小見于支架的外側(cè)部分附近，且較小的微孔大小見于 支架的內(nèi)側(cè)部分附近。在一些情形中，形成表面區(qū)域的內(nèi)側(cè)半部的支架部分可具有中間微 孔直徑大小或區(qū)域，即，比形成表面區(qū)域的外側(cè)半部的支架的部分的中間微孔直徑大小或 區(qū)域5、10、20、25、30、40、50、75、90%或更小