利用對(duì)放射療法的生理反應(yīng)的成像對(duì)治療的評(píng)估和改進(jìn)的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 根據(jù)35U.S.C. § 119(e)，本申請(qǐng)要求2012年10月26日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng) 61/719337的優(yōu)先權(quán)，其披露的內(nèi)容全部引入作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請(qǐng)描述的主題涉及放射療法和對(duì)放射療法的生理反應(yīng)（例如水腫等等）的 MRI成像。
【背景技術(shù)】
[0004] 放射療法在三種主要形式的癌癥療法（外科手術(shù)、化學(xué)療法和放射療法）中保持 著獨(dú)特且既定的作用。外科手術(shù)將承受癌癥的組織從身體除去，破壞它們。化學(xué)療法消除 整個(gè)身體的顯微型疾病。只有放射療法可以既破壞癌組織又同時(shí)消除顯微型疾病。實(shí)驗(yàn)的 消融癌治療技術(shù)（例如，超聲波、高溫?zé)岑煟╤yperthermia)和冷凍手術(shù)）僅可以像外科手 術(shù)一樣破壞組織，而新的化療劑不能有效地破壞實(shí)體腫瘤。放射療法將保持并擴(kuò)大其作為 癌癥治療和消融治療上的選擇療法的顯著作用。
[0005] 放射療法的臨床目標(biāo)是將優(yōu)化的電離放射劑量配給精確地輸送到腫瘤和靶點(diǎn)，同 時(shí)使周圍的正常組織免受劑量的傷害。在輸送電離放射時(shí)，臨床醫(yī)生嘗試在根除疾病的可 能性和由于對(duì)周圍健康或功能組織的照射而出現(xiàn)致命的或使人衰弱的副作用的可能性之 間做出權(quán)衡。
[0006] 不管是消融組織還是給組織滅菌，電離放射都通過破壞DNA或細(xì)胞中的其他重要 分子中的化學(xué)鍵而殺死細(xì)胞。放射療法通過以迅速分裂的癌細(xì)胞為標(biāo)靶而起作用，其中放 射引起破壞DNA或細(xì)胞中的其他重要分子的反應(yīng)，在細(xì)胞分裂時(shí)造成細(xì)胞死亡。和正常細(xì) 胞不同，癌細(xì)胞迅速分裂并且不能容易地修復(fù)它們自身，由于放射導(dǎo)致的遺傳損傷，它們比 健康細(xì)胞更容易死亡。隨著時(shí)間延長(zhǎng)治療并且分段次輸送劑量容許健康細(xì)胞恢復(fù)，同時(shí)優(yōu) 先消除癌細(xì)胞。有時(shí)，健康細(xì)胞的較少恢復(fù)可以被接受，如果可以利用立體定向方法獲得更 大的定位和固定精度的話。
[0007] 用電離放射療法治療癌癥或消融組織通過破壞癌細(xì)胞或靶細(xì)胞的DNA或其他關(guān) 鍵分子而起作用。當(dāng)電離的帶電粒子造成構(gòu)成DNA鏈或其他重要細(xì)胞分子的原子的直接或 間接電離時(shí)，會(huì)導(dǎo)致該DNA破壞。當(dāng)DNA或其他關(guān)鍵細(xì)胞分子的原子通過入射放射而直接 產(chǎn)生時(shí)會(huì)發(fā)生直接電離。間接電離由于含水的細(xì)胞組分的電離而發(fā)生，含水的細(xì)胞組分的 電離形成自由基，然后其破壞DNA或其他關(guān)鍵細(xì)胞分子。細(xì)胞具有修復(fù)單鏈DNA損傷的機(jī) 制，因而雙鏈DNA斷裂是導(dǎo)致細(xì)胞死亡的最重要的機(jī)制。癌細(xì)胞一般未分化且類似于干細(xì) 胞，這使得它們比大多數(shù)健康的分化細(xì)胞繁殖得更多，也使得它們修復(fù)亞致死損傷的能力 減弱。因而單鏈DNA損傷通過細(xì)胞分裂而被傳遞并且對(duì)癌細(xì)胞DNA的破壞積累，使得它們 死亡或更慢地繁殖。
[0008] 放射敏感度是細(xì)胞、組織、器官或生命體對(duì)于電離放射的有害效應(yīng)的相對(duì)敏感性。 有四種主要的放射敏感度修飾劑，通常稱為"4R":再氧合、細(xì)胞周期的再分布、亞致命損傷 的修復(fù)、和再增殖。
[0009] 腫瘤含有低氧區(qū)域（低水溶氧濃度），其中癌細(xì)胞被認(rèn)為是耐受放射的。在分次放 射治療中，這些區(qū)域通過各種機(jī)制被再氧合，這些包括瘤內(nèi)壓力減小和脈管系統(tǒng)的正?；?。 放射分次之間的再氧合導(dǎo)致之前的低氧腫瘤區(qū)域的放射敏感度并且被認(rèn)為是增加了放射 治療的效率。
[0010] 哺乳動(dòng)物細(xì)胞在細(xì)胞周期全程中表現(xiàn)出不同水平的放射耐受性?？傮w上，放射對(duì) 于具有更大再生活性的細(xì)胞具有更大的效果。在S期晚期中的細(xì)胞是特別耐受的，而且在 G2期和M期中的細(xì)胞對(duì)于電離放射是最敏感的。在分次放射過程中，在G2M期中的細(xì)胞是 優(yōu)先被殺滅。兩分次之間的時(shí)間容許來自細(xì)胞周期的S期的耐受細(xì)胞重新分布到細(xì)胞更加 放射敏感的細(xì)胞期中。
[0011] 通過電離放射的細(xì)胞殺滅基于不可修復(fù)的病變的生成，包括DNA雙鏈斷裂（DSB) 或其它關(guān)鍵分子的損壞。然而大多數(shù)放射引起的DNA損壞是亞致命的。雖然這種損壞總體 上在較低劑量得以修復(fù)，然而亞致命病變的積累在較高劑量下也促成致命性。在放射治療 中采用了在放射分次之間的亞致命損壞的修復(fù)，因?yàn)殛P(guān)鍵的正常組織和腫瘤在其對(duì)于修復(fù) 放射損傷的能力方面經(jīng)常是不同的。
[0012] 正常的和惡性的干細(xì)胞具有進(jìn)行不對(duì)稱細(xì)胞分裂的能力，這產(chǎn)生子代干細(xì)胞和定 向祖細(xì)胞。對(duì)比而言，干細(xì)胞按照對(duì)稱細(xì)胞分裂分裂成為兩個(gè)定向祖細(xì)胞或兩個(gè)子代干細(xì) 胞。如果僅僅在干細(xì)胞分裂的1 %中發(fā)生了后者，那么在20次細(xì)胞倍增之后干細(xì)胞數(shù)量將 會(huì)是定向祖細(xì)胞數(shù)量的兩倍。如此，干細(xì)胞分裂方式中的小變化可能對(duì)于組織或腫瘤的結(jié) 構(gòu)具有重大影響，并且被認(rèn)為是加速再增殖背后的機(jī)制。
[0013] 快速分裂的腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞通常（然而并非總是）比大多數(shù)體細(xì)胞更敏 感。以上提及的4R可能對(duì)于腫瘤和健康細(xì)胞兩者的放射敏感度都具有顯著影響，腫瘤和健 康細(xì)胞可能是例如低氧的并且因此對(duì)于通過電離氧產(chǎn)生的自由基來調(diào)節(jié)其大多數(shù)功效的X 射線較不敏感。
[0014] 大多數(shù)敏感細(xì)胞是未分化、營(yíng)養(yǎng)良好、快速分裂、和高代謝活性的那些。在體細(xì)胞 中，最敏感的是精原細(xì)胞和幼紅細(xì)胞、表皮干細(xì)胞、和胃腸干細(xì)胞。最不敏感的是神經(jīng)細(xì)胞 和肌肉纖維。非常敏感的細(xì)胞還包括卵母細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，然而它們是靜息細(xì)胞并且因此 不符合上述標(biāo)準(zhǔn)。
[0015] 細(xì)胞的損壞可能是致命的（細(xì)胞死亡）或亞致命的（細(xì)胞可以自我修復(fù)）。對(duì)細(xì) 胞的影響可以是確定性的和/或隨機(jī)性的。
[0016] 確定性影響具有照射閾值，在此閾值下確定性影響不會(huì)出現(xiàn)并且是照射的必然 結(jié)果。確定性影響引起的損壞大體取決于劑量。這些影響在大約0.25到2Sv(希沃特 (Sievert))之間的劑量范圍中通常是亞致命的（例如，其產(chǎn)生較不明顯的疾病形式），并且 在大約2到5Sv之間的劑量范圍中通常是致命的（例如，一定百分比的人群在60天內(nèi)死 亡）。高于大約5Sv的劑量導(dǎo)致大多數(shù)人在60天內(nèi)死亡，而高于6到7Sv的那些劑量導(dǎo)致 所有人死亡。當(dāng)然，對(duì)于任何個(gè)人的具體影響還取決于其它因素，例如年齡、性別、健康等 等。
[0017] 隨機(jī)的或無規(guī)的影響，其可以歸類為體質(zhì)的或基因的影響，是巧合的并且不可避 免。這些影響也沒有閾值。在體質(zhì)影響中，繼發(fā)癌是最重要的。繼發(fā)癌通常由于放射引起 DNA直接和間接突變而發(fā)展。直接影響是通過電離粒子和射線本身引起的那些，而間接影響 是由自由基引起的那些，自由基特別是在水放射分解和氧放射分解中產(chǎn)生的自由基?；?影響將癌癥的誘因遺傳給下一代。
[0018] -種類型的癌細(xì)胞對(duì)于放射的響應(yīng)通過其放射敏感度來描述。高放射敏感度的 癌細(xì)胞被溫和劑量的放射快速殺滅。這類癌細(xì)胞包括白血病、大多數(shù)淋巴瘤、和生殖細(xì)胞 腫瘤。大多數(shù)上皮癌僅是中等放射敏感度，并且需要顯著更高劑量的放射，例如大約60到 70Gy (戈端（Gray))以實(shí)現(xiàn)根治。有些類型的癌是顯著放射耐受的，即，需要比臨床實(shí)踐中 可能安全的劑量高得多的劑量以產(chǎn)生根治。腎細(xì)胞癌和黑色素癌通常被認(rèn)為是放射耐受 的。
[0019] 腫瘤對(duì)放射治療的響應(yīng)也可能與腫瘤大小相關(guān)。由于復(fù)雜的原因，非常大的腫 瘤比小腫瘤或顯微型疾病對(duì)于放射響應(yīng)較小。各種策略可以用于克服這種影響。最常用 的技術(shù)是在放射治療之前的外科手術(shù)切除。這種方法最常見于乳腺癌的治療中，其中采 用廣泛性局部切除或乳房切除及隨后的輔助性放射治療。另一種方法涉及在根治性放射 治療之前用新輔助化療收縮腫瘤。第三種技術(shù)涉及通過在放射治療過程中給用某些藥物 以增強(qiáng)癌的放射敏感度。放射增敏藥物的實(shí)例包括但不限于順鉑（Cisplatin)、尼莫拉唑 (Nimorazole)、西妥昔單抗（Cetuximab)，等等。
[0020] 放射治療本身對(duì)于患者是無痛苦的。許多低劑量的緩和治療（例如、對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤 的放射治療）引起微量副作用或沒有副作用，然而在治療后的幾天里可能由于在治療區(qū)域 中水腫壓迫神經(jīng)而經(jīng)歷短期疼痛發(fā)作。更高的劑量可能在治療過程中（急性副作用）、在治 療之后的數(shù)月或數(shù)年中（長(zhǎng)期副作用）、或者在再次治療之后（累積副作用）引起不同的 副作用。副作用的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、時(shí)期等等取決于接受放射的器官的放射敏感度、治療本 身（放射類型、劑量、分次、同步化療）和患者。由于放射的副作用通常限于患者身體接受 治療的區(qū)域。
[0021] 在放射治療的現(xiàn)有技術(shù)中觀察到的主要副作用是疲勞和皮膚刺激性。疲勞通常在 治療過程的中期開始并且可能在治療完畢之后持續(xù)數(shù)周。受到刺激的皮膚將會(huì)愈合，但是 可能不會(huì)如其之前的那樣有彈性。還觀察到許多急性副作用。
[0022] 急性副作用在照射開始之后立即或很快產(chǎn)生。這些作用可能包括腫脹（也稱為水 腫或浮腫）、反胃和嘔吐、上皮面損傷、口腔和喉部疼痛、腸道不適、不孕等等。遲發(fā)作用在治 療之后數(shù)月或數(shù)年發(fā)生并且一般限于被治療的區(qū)域。它們通常由于血管和結(jié)締組織細(xì)胞損 傷而引起。遲發(fā)作用的嚴(yán)重程度可以通過將治療分次為較小的部分而減小。在器官中的損 傷和垂死細(xì)胞將會(huì)對(duì)電離放射發(fā)出信號(hào)并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，這是以上列舉的許多急性作用的 潛在原因。
[0023] 作為由于細(xì)胞的放射損傷而引起的一般炎癥的一部分，軟組織腫脹可能在放射治 療期間引起問題。這種急性作用可能在腦腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中是一個(gè)擔(dān)憂，特別是存 在已有的升高的顱內(nèi)壓或者腫瘤正在引起管腔（例如，氣管或主要支氣管）接近完全阻斷 的的情況下。可以在放射治療之前考慮手術(shù)介入。如果手術(shù)被斷定為不必要或不適宜，患 者可以在放射治療過程中服用類固醇以減小腫脹。
[0024] 反胃和嘔吐通常僅僅與胃部或腹部的治療關(guān)聯(lián)（通常在治療之后反應(yīng)幾個(gè)小 時(shí)），或者在某些頭部和頸部腫瘤的治療期間，與對(duì)頭部中的某些產(chǎn)生反胃的結(jié)構(gòu)（最常見 的是內(nèi)耳的前庭部分）的放射治療關(guān)聯(lián)。正如所有的痛苦治療，有些患者在放射治療期間 立即嘔吐，或者甚至在想到它就嘔吐，但這被認(rèn)為是心理反應(yīng)。任何原因引起的嘔吐都可以 用止吐藥進(jìn)行治療。
[0025] 上皮表面可以經(jīng)受來自放射治療的損傷。取決于被治療的區(qū)域，這可以包括皮膚、 口腔粘膜、咽部、腸粘膜、尿管等等。損傷開始和從這種損傷中恢復(fù)的速率取決于上皮細(xì)胞 的更新速率。通常，在進(jìn)入治療的幾周中皮膚開始變紅和疼痛。這種反應(yīng)在治療過程中可 能會(huì)變得更加嚴(yán)重并且持續(xù)到放射治療完畢后大約一周，并且皮膚可能潰壞。雖然這種濕 性脫皮是不舒服的，但是通常恢復(fù)快。在皮膚天然皺褶的區(qū)域中，例如女性乳房下部，耳朵 后部，和在腹股溝中，皮膚反應(yīng)有變得更糟的傾向性。
[0026] 如果治療頭部和頸部區(qū)域，在口部和喉部中通?？赡馨l(fā)生暫時(shí)的疼痛和潰瘍。如 果嚴(yán)重，這些作用可能影響吞咽，并且患者可能需要止痛藥和營(yíng)養(yǎng)支持/食物補(bǔ)充品。如果 對(duì)食道直接治療的話，或者正如常常發(fā)生的，如果其在肺癌治療期間接受到伴隨放射的話， 食道也可能變得疼痛。
[0027] 可以直接用放射治療下腸道（處理直腸癌或肛門癌）或者通過放射治療其它的骨 盆結(jié)構(gòu)（前列腺、膀胱、女性產(chǎn)道）下腸道可能會(huì)被放射。典型特征可能包括疼痛、腹瀉和 反胃。
[0028] 生殖腺（卵巢和睪丸）對(duì)于放射非常敏感。其可能在直接暴露于大多數(shù)正常治療 劑量的放射之后無法產(chǎn)生配子。如果生殖腺不是主要治療區(qū)域，那么對(duì)于所有身體部位的 治療計(jì)劃被設(shè)計(jì)為對(duì)生殖腺劑量最小化，如果不能完全排除的話。通過保留至少一個(gè)生殖 腺免受放射可以有效避免不育。
[0029] 長(zhǎng)期而言，由于細(xì)胞死亡和組織的放射變性或損傷的形態(tài)變化將會(huì)作為遲發(fā)副作 用而出現(xiàn)，例如纖維化、脫發(fā)、干燥、淋巴水腫、癌、心臟病、認(rèn)知下降、放射直腸炎等等。
[0030] 纖維化是指由于擴(kuò)散性性的結(jié)疤過程，被照射的組織趨于隨時(shí)間變得較沒有彈 性。脫發(fā)（掉頭發(fā)）可能在使用高于IGy的劑量時(shí)發(fā)生在任何帶有毛發(fā)的皮膚上。其僅僅 發(fā)生在（一個(gè)或多個(gè)）放射場(chǎng)范圍內(nèi)。在使用IOGy的單次劑量時(shí)掉頭發(fā)可能是永久的，但 是如果劑量是分次的，永久掉發(fā)可能不會(huì)發(fā)生直至劑量超過45Gy。
[0031] 唾液腺和淚腺在2Gy分次中具有大約30Gy的放射耐受力，大多數(shù)頭部和頸部癌癥 的根治都超出這個(gè)劑量?？谇桓稍铮诟砂Y）和眼部干燥（干眼癥）可能變成令人煩擾的 長(zhǎng)期問題并且嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。類似的，在治療的皮膚（例如腋窩）中的汗腺有 停止工作的傾向性，并且天然濕潤(rùn)的陰道粘膜在骨盆照射之后經(jīng)常是干燥的。
[0032] 淋巴水腫，是一種局部液體滯留和組織腫脹的情況，可能由于淋巴系統(tǒng)在放射治 療期間經(jīng)受的損傷導(dǎo)致。這是在手術(shù)后接受佐劑腋下放射治療以清理腋