一種穩(wěn)定的葉酸包合物的亞鐵組合物及其制備方法與制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的葉酸包合物的亞鐵組合物及其制 備方法與制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 亞鐵鹽為治療缺鐵性貧血的無(wú)機(jī)鐵鹽，富馬酸亞鐵具有比傳統(tǒng)亞鐵鹽硫酸亞鐵 含鐵量高、胃粘膜刺激小、奏效快等優(yōu)點(diǎn)，是我國(guó)治療缺鐵性貧血的主要藥物之一。葉酸 (FolicAcid)，也稱維生素M，是一種水溶性B族維生素，缺乏時(shí)會(huì)引起巨幼紅細(xì)胞性貧 血、新生兒神經(jīng)管畸形（NTDs)等。雖然國(guó)內(nèi)臨床上早已認(rèn)識(shí)到同時(shí)補(bǔ)充鐵劑和葉酸對(duì)預(yù) 防妊娠期貧血的重要性，但目前國(guó)內(nèi)尚沒(méi)有開發(fā)含富馬酸亞鐵和葉酸兩種活性成份的固定 劑量的復(fù)方制劑。而在國(guó)外亞鐵鹽/葉酸復(fù)方制劑已在多國(guó)上市銷售，其中在英國(guó)上市的 Pregaday?片（含亞鐵鹽304mg相當(dāng)于鐵IOOmg和葉酸350iig)，適用于妊娠最初十三周之 后預(yù)防鐵和葉酸缺乏，成為暢銷的OTC藥物，并為英國(guó)藥典所收載。
[0003] 在亞鐵鹽葉酸片的兩種活性成分中葉酸的水溶性差，且對(duì)光、熱、濕、氧等因素不 穩(wěn)定，在制劑加工及產(chǎn)品保存過(guò)程中容易發(fā)生降解。因此改善其穩(wěn)定性及水溶性是含葉酸 制劑應(yīng)用的關(guān)鍵問(wèn)題之一。中國(guó)專利文獻(xiàn)公布了CN10669954B富馬酸亞鐵葉酸分散片及 其制備方法、CN202568931U復(fù)方富馬酸亞鐵和葉酸新型膠囊和CN101632675A富馬酸 亞鐵葉酸藥物組合物及其脂質(zhì)體固體制劑三篇專利，本領(lǐng)域的生產(chǎn)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚的認(rèn) 識(shí)到，對(duì)于工業(yè)化大生產(chǎn)，首先要解決的是生產(chǎn)的方便、快捷，藥物的安全、有效、穩(wěn)定和藥 物質(zhì)量的可控及較低的成本。
[0004] 但如何將研究與生產(chǎn)有機(jī)的結(jié)合，生產(chǎn)出合格的穩(wěn)定的產(chǎn)品，仍是研究人員要謹(jǐn) 慎對(duì)待并不斷創(chuàng)新的課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的第一目的在于提供一種穩(wěn)定的葉酸包合物的亞鐵組合物；第二目的在于 提供所述穩(wěn)定的葉酸包合物的亞鐵組合物的制備方法；第三目的在于提供所述穩(wěn)定的葉酸 包合物的亞鐵組合的制劑。
[0006] 本發(fā)明的第一目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的穩(wěn)定的葉酸包合物的亞鐵組合物由重量 份30~40份葉酸包合物、50~500份亞鐵鹽、185~550份輔料組成。
[0007] 本發(fā)明的第二目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，包括預(yù)處理、制備步驟，具體包括： A、預(yù)處理：將原料葉酸包合物低溫粉碎過(guò)80目篩，亞鐵鹽粉碎過(guò)100目篩，輔料粉碎過(guò) 80目篩備用。
[0008] B、制備：將經(jīng)預(yù)處理后的原輔料按配比混合均勻得到目標(biāo)物。
[0009] 本發(fā)明的第三目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的穩(wěn)定的葉酸包合物的亞鐵組合物加入藥 學(xué)上可以接受的輔料制備成散劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑。
[0010] 本發(fā)明采用泊洛沙姆F188是聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，是一種聚醚型非離子 型高分子表面活性劑，泊洛沙姆F188是一種比較理想的速效固體分散劑的載體，作為非離 子型表面活性劑，可以通過(guò)形成膠束增加難溶性藥物的溶解度，用熔融法制備固體分散劑， 可大大提高難溶性藥物口服制劑的溶出速率和生物利用度；并對(duì)載藥膠束劑具有較穩(wěn)定的 保護(hù)作用，因此采用泊洛沙姆F188對(duì)葉酸進(jìn)行包合具有較好的保護(hù)性并能提高葉酸的溶出 度。在該制劑的制劑過(guò)程中我們采用了粉末直接壓片技術(shù)，粉末直接壓片是一種降低生產(chǎn) 成本、提高產(chǎn)品質(zhì)量的新型壓片技術(shù)，是一種簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的新型片劑制造方法，可避免濕法 制粒過(guò)程中濕熱對(duì)活性成分穩(wěn)定性的影響，可克服由于活性成分用量較小造成的含量不均 勻。本發(fā)明顯著提高了亞鐵鹽制劑中葉酸的穩(wěn)定性，并且制備方法簡(jiǎn)單、易操作、生產(chǎn)成本 低，適合于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0011] 圖1為本發(fā)明制備工藝流程示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但不以任何方式對(duì)本發(fā)明加以限制，基 于本發(fā)明教導(dǎo)所作的任何變換或替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0013] 本發(fā)明所述的穩(wěn)定的葉酸包合物的亞鐵組合物由重量份30~40份葉酸包合物、 50~500份亞鐵鹽、185~550份輔料組成。
[0014] 所述的輔料由重量份50~150份乳糖、KKT300份微晶纖維素、20~60份交聯(lián)聚維 酮、5~20份聚維酮、5~10份硬脂酸鎂、5~10份二氧化硅組成。
[0015] 所述的葉酸包合物為葉酸聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物的包合物。
[0016] 所述葉酸包合物的包合物為聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，平均分子量為 7000~9000。
[0017]所述的葉酸包合物中的葉酸與聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物的重量比為1:50~200。
[0018] 所述的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物為泊洛沙姆F188。
[0019] 所述的亞鐵鹽為硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵、琥珀酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、右旋糖酐鐵、 蔗糖鐵中的一種或幾種。
[0020] 本發(fā)明所述的穩(wěn)定的葉酸包合物的亞鐵組合物的制備方法，包括預(yù)處理、制備步 驟，具體包括： A、預(yù)處理：將原料葉酸包合物低溫粉碎過(guò)80目篩，亞鐵鹽過(guò)100目篩，輔料粉碎過(guò)80 目篩備用。
[0021] B、制備：將經(jīng)預(yù)處理后的原輔料按配比混合均勻得到目標(biāo)物。
[0022] 所述的原料葉酸包合物的制備包括以下步驟： A、 將聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物于4(T6(TC水浴加熱熔融； B、 在避光條件下按配比加入葉酸，攪拌均勻，冷卻固化得到目標(biāo)物葉酸包合物。
[0023] 本發(fā)明所述的穩(wěn)定的葉酸包合物的亞鐵組合物的制劑為所述的穩(wěn)定的葉酸包合 物的亞鐵組合物加入藥學(xué)上可以接受的輔料制備成散劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑。
[0024] 本發(fā)明的目的是提供一種質(zhì)量可控的穩(wěn)定的適合工業(yè)化規(guī)模大生產(chǎn)的含葉酸包 合物的亞鐵鹽葉酸片及其制備方法。
[0025]本發(fā)明葉酸包合物有下列比例，見表1。
[0026]將上述包合物分別置40°C濕度75%條件下放置10天，分別于0、10天檢測(cè)有關(guān)物 質(zhì)，結(jié)果見表1。
[0027] 表1葉酸和泊洛沙姆F188配比影響因素表
一、表1中1的制備方法包括以下步驟： 1)將葉酸過(guò)80目篩兩次，至分散均勻，備用。
[0028] 二、表1中2的制備方法包括以下步驟： 1)將泊洛沙姆F188與葉酸混合后過(guò)80目篩兩次，至混合均勻，備用。
[0029] 三、表1中3、4、5的制備方法包括以下步驟： 1)將泊洛沙姆F188于40~60°C水浴加熱熔融。
[0030] 2)在避光條件下慢慢加入葉酸，攪拌使其混合均勻，得到均勻的黃色的液體，冷卻 固化。
[0031] 3)將葉酸包合物粉碎，過(guò)80目篩，備用。
[0032] 結(jié)論：從3、4、5包合的數(shù)據(jù)來(lái)看，有關(guān)物質(zhì)在合格范圍。1、2未包合的葉酸原料有 關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)很快，不在合格范圍。
[0033] 從生產(chǎn)及葉酸穩(wěn)定性角度出發(fā)，葉酸與泊洛沙姆F188配比優(yōu)選1 :100。
[0034]本發(fā)明亞鐵鹽葉酸片有下列重量份的組分組成：葉酸包合物30~40份、亞鐵鹽n份（n相當(dāng)于含鐵lOOmg，如富馬酸亞鐵304份)、乳糖50~50份、微晶纖維素100~300 份、交聯(lián)聚維酮20~60份、聚維酮5~20份、硬脂酸鎂5~10份、二氧化娃5~10份。
[0035] 優(yōu)選：葉酸包合物35. 35份、富馬酸亞鐵304份、乳糖150份、微晶纖維素200份、 交聯(lián)聚維酮30份、聚維酮8份、硬脂酸鎂5份、二氧化硅5份。
[0036] 即優(yōu)選每1000片葉酸包合物35. 35g、富馬酸亞鐵304g、乳糖150g、微晶纖維素 200g、交聯(lián)聚維酮30g、聚維酮8g、硬脂酸鎂5g、二氧化硅5g。本發(fā)明的制劑制備工藝包括 以下步驟： 1)預(yù)處理：將富馬酸亞