含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年1月27日、申請(qǐng)?zhí)枮?01080005682. 5、發(fā)明名稱(chēng)為"含 有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的藥物組合物"的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的藥物組合物，其制備方法和治療應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003][0004][0005] 因此2-氧代-1-吡咯烷衍生物在制藥工業(yè)中特別有用。
[0006] 布立西坦在治療癲癇中有效。臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了布立西坦（每天5、20和50mg)在患 有難治性部分發(fā)作癲癇，并伴有或不伴有繼發(fā)性泛化（secondarygeneralization)的成年 患者中輔助治療的有效性和安全性。布立西坦還在治療患有皰瘆后神經(jīng)痛的患者中有效。
[0007] 塞曲西坦在治療癲癇中有效。用塞曲西坦在癲癇中進(jìn)行了兩項(xiàng)研宄，評(píng)價(jià)塞曲西 坦在當(dāng)前服用多達(dá)三種伴發(fā)抗癲癇藥物的高度難治性成年患者中輔助治療部分發(fā)作癲癇 的有效性和安全性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的一個(gè)目的是可以口服給藥以獲得藥物活性物質(zhì)立即釋放的藥物組合物。
[0009] 考慮到布立西坦和塞曲西坦被分類(lèi)為BCSI，根據(jù)工業(yè)立即釋放固體口服劑型、 組合物、體外溶出度試驗(yàn)指南（藥物評(píng)價(jià)與研宄中心，1995年11月），得到的體外溶出度 (USP〈711>儀器n° 2)應(yīng)當(dāng)達(dá)到在溶出度文件案例A中描述的試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)：15分鐘內(nèi)在 900mL0.INHCl中溶出85%。如果不合格，其應(yīng)當(dāng)滿(mǎn)足在案例B或C中描述的試驗(yàn)。
[0010] 作為一般規(guī)定，將術(shù)語(yǔ)立即釋放理解為并非緩釋或控釋并且具有在45min內(nèi)在適 當(dāng)緩沖的含水介質(zhì)中釋放至少75%的體外溶出度（USP〈711>儀器n° 2)。
[0011] 發(fā)明詳述
[0012] 本發(fā)明涉及口服藥物組合物，含有活性成分和按重量計(jì)相對(duì)于組合物總重量為 0.1%-60%的至少一種環(huán)糊精劑，活性成分是式（I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物，
[0013]
[0014]其中，
[0015]R1是Ch。烷基或C2_6烯基；
[0016] R2是Ch。烷基或C2_6條基；
[0017] X是-CONR4R5、-C00H、-COOR3或-CN;
[0018]R3是CH0烷基；
[0019]R4是氫或CH。烷基；
[0020]R5是氫或C^ltl烷基。
[0021] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"活性成分"定義為具有治療效果的物質(zhì)或藥物。它還可以是 具有治療效果的物質(zhì)的混合物。
[0022] 本發(fā)明藥物組合物中存在的活性成分的量可以根據(jù)給藥的患者以及待治療疾病 而改變。
[0023] 本發(fā)明的口服組合物是固體形式。固體組合物是均勻的摻和物的形式。口服組合 物僅包括單相，而不考慮包衣，實(shí)際上組合物不含微粒和顆粒?？诜M合物是活性成分與不 附聚的賦形劑的均勻的摻和物。
[0024] 通常，本發(fā)明的口服組合物是片劑。
[0025] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是代表飽和的具有直鏈（無(wú)支鏈）、支鏈或環(huán)部分或其 組合的一價(jià)烴基。優(yōu)選的烷基含有1到10個(gè)碳。更優(yōu)選的烷基含有1到4個(gè)碳?？蛇x擇 地，烷基基團(tuán)可以被1到5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷氧基、酯、?；?、氰基、酰氧基、酸、酰 胺基或氨基的取代基取代。優(yōu)選的烷基基團(tuán)是甲基、乙基、正丙基、三氟甲基和三氟乙基。
[0026] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"烯基"代表具有至少一個(gè)雙鍵的未取代的或取代的支鏈、無(wú)支 鏈或環(huán)烴基或其組合。優(yōu)選的烯基含有2到6個(gè)碳。更優(yōu)選的烯基含有2到4個(gè)碳。"烯 基"部分可以可選擇地被1到5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷氧基、酯、?；⑶杌?、酰氧基、羧 酸、酰胺基或氨基的取代基取代。
[0027] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"代表氟、氯、溴或碘原子。
[0028] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"羥基"代表式-OH的基團(tuán)。
[0029]本文中使用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"代表式-ORa的基團(tuán)，其中Ra是如上定義的CH烷基。
[0030]本文中使用的術(shù)語(yǔ)"?；?代表式RbCO-的基團(tuán)，其中Rb代表如上定義的CH烷基。
[0031]本文中使用的術(shù)語(yǔ)"酯"代表式-COORe的基團(tuán)，其中Re代表如上定義的CH烷基。
[0032] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"氰基"代表式-CN的基團(tuán)。
[0033]本文中使用的術(shù)語(yǔ)"酰氧基"代表式-O-CORd的基團(tuán)，其中Rd是如上定義的CH烷 基或芳基。
[0034]本文中使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"代表從芳族烴中除去一個(gè)氫原子得到的有機(jī)根 (radical)，例如苯基。
[0035]本文中使用的術(shù)語(yǔ)"羧酸"代表式-COOH的基團(tuán)。
[0036] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"氨基"代表式_NH2、NHRe或NRfRe的基團(tuán)，其中RlPRf是說(shuō)明 書(shū)中如上定義的烷基。
[0037] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"酰胺"是指式-C〇-NH2、_C〇-NHRg或-CO-NRgRh的基團(tuán)，其中Rg 和Rh是說(shuō)明書(shū)中如上定義的烷基。
[0038] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"磺酸酯基"代表式-O-SO2-Ri的基團(tuán)，其中R噶說(shuō)明書(shū)中如上 定義的烷基或芳基。優(yōu)選的磺酸酯基是甲磺酸酯、對(duì)-甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸脂。
[0039]在一種實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，R1是H、CH烷基或C2_4烯基。在根 據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面的進(jìn)一步的實(shí)施方式中，R1是氫、正丙基或2, 2-二氟乙烯基。
[0040]在根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面的一種實(shí)施方式中，R2是CH烷基。在根據(jù)本發(fā)明的 第一個(gè)方面的另一種實(shí)施方式中，R2是乙基。
[0041] 在根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面的一種實(shí)施方式中，X是-conr4r5、-cooh或-C00R3,其 中R3是CH烷基。在根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面的另一種實(shí)施方式中，X是-CONR4R5。
[0042] 在根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面的一種實(shí)施方式中，X1是-CONR 4R5或-COOR3,其中R3 是Cp4烷基。在根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面的另一種實(shí)施方式中，X1是C00R3,其中R3是Ch 烷基。
[0043] 在根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面的一種實(shí)施方式中，X2是-CONR 4R5或-COOR3,其中R3 是Cp4烷基。在根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面的另一種實(shí)施方式中，X2是C00R3,其中R3是CH 烷基。
[0044] 在一種特別的實(shí)施方式中，R3是甲基。
[0045] 在根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面的一種實(shí)施方式中，R4是氫或C i_4烷基。在根據(jù)本發(fā) 明的第一個(gè)方面的另一種實(shí)施方式中，R4是氫。
[0046] 在根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面的一種實(shí)施方式中，R5是氫或C i_4烷基。在根據(jù)本發(fā) 明的第一個(gè)方面的另一種實(shí)施方式中，R5是氫。
[0047] 優(yōu)選的R1是正丙基或2, 2-二氟乙烯基；R2是乙基；并且X是-CONH2。
[0048] 更優(yōu)選地，活性成分選自布立西坦和塞曲西坦。已經(jīng)用布立西坦獲得了最好的結(jié) 果。
[0049] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)糊精劑"定義為藥學(xué)上可接受的賦形劑，其是由6、7或 8a-D-吡喃葡萄糖單元構(gòu)成的環(huán)狀寡糖，通常分別已知為a、0或Y環(huán)糊精。加入它作 為粘合劑。通常，環(huán)糊精劑選自a環(huán)糊精、0環(huán)糊精、羥丙基0環(huán)糊精、甲基0環(huán)糊精、 磺丁基0環(huán)糊精、Y環(huán)糊精以及羥丙基Y環(huán)糊精。一般地，環(huán)糊精劑是0環(huán)糊精。優(yōu)選 地，環(huán)糊精劑是與無(wú)定形環(huán)糊精相比具有晶體結(jié)構(gòu)的0環(huán)糊精。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式 中，環(huán)糊精劑是水含量為4-18 %，且優(yōu)選5-16 % (w/w)，且更優(yōu)選10-16 % (w/w)的|3環(huán)糊 精。已經(jīng)用水含量為10-14% (w/w)的0環(huán)糊精獲得了最好的結(jié)果。
[0050] 更優(yōu)選地，環(huán)糊精劑是以商標(biāo)名Kleptose?或Betade_x?.或Cavamax? W7