含在包衣中或承載在植入物上。
[0156] 在一些實施方式中，本發(fā)明提供包含人造血管的裝置，其中人造血管具有內(nèi)腔表 面和面對組織的表面，化合物與內(nèi)腔表面和面對組織的表面中至少一個相結(jié)合。
[0157] 在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物施加在所有植入物的表面上。在另一個實施 方式中，本發(fā)明化合物僅施加于近腔室或腔內(nèi)的表面。在又一個實施方式中，本發(fā)明化合物 僅施加于高應力區(qū)或低應力區(qū)。
[0158] 在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物包含在臨近植入物的可腐蝕或不可腐蝕的纖 絲中。
[0159]用于承載本發(fā)明化合物的支架結(jié)構(gòu)的例子如圖3中所示，其處于壓縮狀態(tài)。該支 架主體由多個環(huán)110構(gòu)成。該環(huán)由具有通?？蓴U張的波狀結(jié)構(gòu)，例如之字型、鋸齒形、正玄 波形或其它形狀的冠120和支柱130構(gòu)成。該主體通過聯(lián)接件或連接件140連接?？衫斫猓?連接件可以是任何長度或形狀，或者如果冠直接相互連接則不需要該連接件。支架的典型 壓縮態(tài)直徑為0. 25-4mm、或更優(yōu)地0. 7-1. 5mm，長度為5-100mm。在其張開狀態(tài)，支架直徑通 常是其壓縮態(tài)直徑的至少兩倍，甚至10倍或更多。因此，壓縮態(tài)直徑為0. 7-1. 5mm的支架 可放射狀地擴張至2-10_或更大。
[0160]在約4至12個月的血管造影隨訪中，具有有效的大環(huán)內(nèi)酯化合物，例如雷帕霉素 的藥物釋放支架（Cypher?)的晚期管腔損失約0.Olmm-0. 2mm。對于相同的時期，裸金屬支 架的晚期管腔損失約〇.70mm-l. 2mm。晚期管腔損失較少通常能降低狹窄百分率。然而，在 一些病例中，藥物釋放支架的晚期管腔損失比裸金屬支架低很多，造成支架表面的組織覆 蓋度不夠，這可能增加晚期支架血栓的發(fā)生率。
[0161] 在一個優(yōu)選的實施方式中，移植后約4-12個月后，承載本發(fā)明化合物的支架 的晚期管腔損失比承載相應母體大環(huán)內(nèi)酯的支架的晚期管腔損失多0.05-0. 6mm、較優(yōu) 地0? 1-0. 4臟、更優(yōu)地0? 15-0. 3mm。例如，移植后晚期管腔損失是0? 01-0. 6mm、較優(yōu)地 0. 1-0. 5mm和最優(yōu)地0. 2-0. 4mm。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供承載本發(fā)明化合物的支 架的晚期管腔損失與承載相應母體大環(huán)內(nèi)酯的支架相似。在另一個實施方式中，本發(fā)明提 供承載本發(fā)明化合物的支架的晚期管腔損失高于承載相應母體大環(huán)內(nèi)酯的支架。更大的晚 期管腔能增加支架的組織覆蓋度，這能改善支架的安全性。
[0162] 在另一個優(yōu)選的實施方式中，移植后4-12個月承載本發(fā)明化合物的支架的狹窄 百分率比承載相應母體大環(huán)內(nèi)酯的支架的狹窄百分率大1-30%、較優(yōu)地3-20%、更優(yōu)地 5-15%。在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供承載本發(fā)明化合物的支架的狹窄百分率 與承載相應母體大環(huán)內(nèi)酯的支架相似。在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供承載本發(fā) 明化合物的支架的狹窄百分率高于承載相應母體大環(huán)內(nèi)酯的支架。在另一個優(yōu)選的實施方 式中，承載本發(fā)明化合物的支架的狹窄百分率高于承載相應母體大環(huán)內(nèi)酯的支架但是低于 裸金屬支架。更高的狹窄率能增加支架的組織覆蓋度，這能改善支架的安全性。
[0163] 在一些實施方式中，本發(fā)明提供植入物上本發(fā)明化合物的含量小于約1克/厘米 2的裝置。在其它實施方式中，植入物上化合物的含量是約1納克/厘米 2-約1000微克/ 厘米2、較優(yōu)地約1微克/厘米2_約500微克/厘米2、更優(yōu)地約10微克/厘米2_約400微 克/厘米2。
[0164] 在另一個實施方式中，本發(fā)明提供使植入物臨近組織中本發(fā)明化合物的濃度達到 約0? 001ng/gm組織-約1000 y g/gm組織、較優(yōu)地約lng/gm組織-約500 y g/gm組織、更 優(yōu)地約l〇〇ng/gm組織-約100 y g/gm組織的裝置。
[0165] 在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物能在1天_2年、較優(yōu)地3天-6個月、更優(yōu)地1 周-3個月的時期內(nèi)從植入物釋放。在其它實施方式中，本發(fā)明化合物能在大于1天、較優(yōu) 地大于2周、更優(yōu)地大于1個月的時期內(nèi)從植入物釋放。在另一個實施方式中，本發(fā)明化合 物需要大于兩年從支架完全釋放。在一些實施方式中，在給定時間期限內(nèi)釋放的化合物的 量是至少25%。在其它實施方式中，釋放的化合物的量是至少50%。在另外其它實施方式 中，釋放的化合物的量是至少75%。在再另外其它實施方式中，釋放的化合物的量可以是至 少 80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98 或 99%。
[0166] 在另一個實施方式中，本發(fā)明提供在約1天至約2年的時期內(nèi)從裝置釋放至少 75 %化合物的裝置。在另一個實施方式中，在約3天至約6個月的時期內(nèi)至少90 %化合物 從裝置釋放。在另一個實施方式中，在約1周至約3個月的時期內(nèi)至少90%化合物從裝置 釋放。
[0167] 在一些實施方式中，本發(fā)明提供還包括如下所述的治療劑的裝置。在以下其它的 實施方式中，治療劑在化合物釋放之前、同時或之后釋放。在其它實施方式中，化合物從第 一來源釋放并且治療劑從第二來源釋放。在另外的其它實施方式中，化合物和治療劑從單 一來源釋放。
[0168] B?給藥
[0169] 本發(fā)明化合物能夠以每日、間歇性或一次性劑量全身給藥。每日全身劑量可以是 0.lmg-20mg、較優(yōu)地0. 5mg-10mg、最優(yōu)地lmg-5mg。本領(lǐng)域的技術(shù)人員間認識到，其它劑量 也可用于本發(fā)明。
[0170] 本發(fā)明化合物可以以約1納克/厘米2/天-約1000微克/厘米2/天、較優(yōu)地約 1微克/厘米V天-約200微克/厘米2/天、更優(yōu)地約5微克/厘米2/天-約100微克/ 厘米 2/天的速率從植入物釋放。
[0171]C.藥物制劑
[0172] 在一些實施方式中，本發(fā)明提供包含藥學上可接受的賦形劑和下式化合物的藥物 組合物及其鹽、水合物、異構(gòu)體、代謝物和前藥：

[0178] 在一些實施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物，其中藥學上可接受的賦形劑選自聚 合物、溶劑、抗氧化劑、粘合劑、填料、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、著色 劑、金屬、陶瓷或半金屬。在其它實施方式中，藥學上可接受的賦形劑是聚合物。
[0179] 根據(jù)給藥模式和劑型的性質(zhì)，本發(fā)明的活性成分可以與藥學上可接受的載體、稀 釋劑、佐劑、賦形劑或運載體，例如防腐劑、填料、聚合物、崩解劑、助流劑、濕潤劑、乳化劑、 懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、潤滑劑、酸化劑和分散劑混合。這些成分、包括可用于配制 口服劑型的藥學上可接受的載體和賦形劑在《藥物賦形劑手冊，美國制藥協(xié)會》（Handbook ofPharmaceuticalExcipients，AmericanPharmaceuticalAssociation) (1986)中有描 述，該手冊以其全部通過引用結(jié)合于此。藥學上可接受的載體的例子包括水、乙醇、多元醇、 植物油、脂肪、蠟聚合物、包括形成凝膠的和不形成凝膠的聚合物、和它們的合適的組合物。 賦形劑的例子包括淀粉、預膠凝淀粉、微晶纖維素、乳糖、牛奶糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫 鈣、色淀（lake)混合物。崩解劑的例子包括淀粉、藻酸和某些復合硅酸鹽。潤滑劑的例子 包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、以及高分子量聚乙二醇。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認 識到，其它不同的賦形劑也可用于本發(fā)明制劑，本文提供的列表是不完全的。
[0180] 合適的不可降解的或緩慢降解的聚合物涂層包含但不局限于：聚氨酯、聚乙烯亞 胺、乙稀乙稀醇共聚物、娃酮、C-flex、尼龍、聚酰胺、聚酰亞胺、聚四氟乙稀（PTFE)、聚對二 甲苯（parylene)、帕里拉（parylast)、聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚（甲基丙烯酸正丁酯）、聚 (甲基丙烯酸丁酯）與聚（乙烯乙酸乙烯酯）的共聚物或共混物、聚（甲基丙烯酸甲酯）、 聚（甲基丙烯酸2-羥基乙酯）、聚（乙二醇甲基丙烯酸酯）、聚（氯乙烯）、聚（二甲基硅氧 烷）、聚（乙烯乙酸乙烯酯）、聚碳酸酯、聚丙烯酰胺凝膠等，包括其它合成或天然的聚合物； 它們的混合物、共聚物或組合。
[0181] 合適的生物可降解聚合物涂層包含但不局限于，聚（乳酸）、聚乳酸酯、聚（乙 醇酸）、聚乙醇酸醋以及它們的共聚物和異構(gòu)體、聚對二氧環(huán)己酮（polydioxanone)、聚 (谷氨酸乙酯）、聚（羥基丁酸酯）、聚羥基戊酸酯和共聚物、聚己內(nèi)酯、聚酸酐、聚（原 酸酯）、聚（醚酯）、聚乙二醇、聚（環(huán)氧乙烷）、聚（碳酸三甲酯）、聚碳酸亞乙基酯、聚 碳酸亞乙基酯和聚（碳酸三甲酯）的共聚物、聚（碳酸亞丙基酯）、聚（碳酸亞氨基酯） (poly(iminocarbonate))、淀粉基聚合物、醋酸丁酸纖維素、聚醋酰胺、聚醋胺、聚氰基丙稀 酸酯、聚磷腈、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、聚馬來酸酐、季銨化合物包括硬脂酰氯化銨和芐基 氯化銨、共聚物和其它脂肪族聚酯、或它們的合適的共聚物，包括聚（L-乳酸）和聚（e-己 內(nèi)酯）的共聚物；它們的混合物、共聚物或組合。
[0182] 合適的天然涂層包括：纖維蛋白、白蛋白、膠原、明膠、糖胺聚糖、寡糖和多糖、軟骨 素、硫酸軟骨素、羥基磷灰石（hypoxyapatite)、磷脂、磷酸膽堿、糖脂、脂肪酸、蛋白質(zhì)、纖維 素、和它們的混合物、共聚物、或組合。
[0183] 合適的非聚合涂層包括金屬涂層，例如鎢、鎂、鈷、鋅、鐵、鉍、鉭、金、鉬、不銹鋼、例 如316U304、鈦合金；陶瓷涂層，例如氧化硅；半金屬，例如碳、納米多孔涂層；或它們的組 合。
[0184] 在一些實施方式中，藥學上可接受的賦形劑是選自下組的聚合物：聚氨酯、聚乙烯 亞胺、乙烯乙烯醇共聚物、硅酮、C-flex、尼龍、聚酰胺、聚酰亞胺、聚四氟乙烯（PTFE烯）、聚 對二甲苯、帕里拉、聚（甲基丙烯酸酯）、聚（氯乙烯）、聚（二甲基硅氧烷）、聚（乙烯乙酸 乙烯酯）、聚碳酸酯、聚丙烯酰胺凝膠、聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚（甲基丙烯酸正丁酯）、聚 (甲基丙烯酸丁酯）與聚（乙烯乙酸乙烯酯）的共聚物或共混物、聚（甲基丙烯酸甲酯）、 聚（甲基丙烯酸2-羥基乙酯）、聚（乙二醇甲基丙烯酸酯）、聚（碳酸乙烯酯）、聚L丙交 酯-乙交酯共聚物、聚L丙交酯-碳酸三亞甲基酯共聚物和聚L-丙交酯（polyL-Iactide)。 在另一個實施方式中，聚合物是聚（甲基丙烯酸正丁酯）。
[0185] 在另一個實施方式中，本發(fā)明提供組合物，其中化合物含量為化合物與聚合物混 合物的至少25% (w/w)。在另一個實施方式中，化合物以含量為至少50% (w/w)。在另一 個實施方式中，化合物含量為至少75% (w/w)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到，其它組合物能 用于本發(fā)明。
[0186] 在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物能施加到?jīng)]有涂層的支架上。在另一個實施 方式中，本發(fā)明化合物能與聚合物涂層如本發(fā)明化合物-聚合物基質(zhì)組合施加到支架上。 本發(fā)明化合物是完全或部分結(jié)晶的或是無定形的。聚合物可以是不可降解的、部分可降解 的或完全可降解的。涂層也可以是非聚合涂層，例如金屬涂層。在另一個實施方式中，本 發(fā)明化合物能單獨施加到支架上，或包含在具有聚合物或非聚合物外涂層的涂層中。在另 一個實施方式中，支架包括布置在支架表面和本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物-聚合物基 質(zhì)之間的底涂層。合適的底涂層可以是聚合物涂層，例如二氯對二甲苯二聚體（paralyne C)、對二甲苯二聚體（paralyneN)、乙稀乙稀醇（EV0H)、聚己內(nèi)醋、羥基化乙酸乙基乙稀醋 (ethylvinylhydroxylatedacetate，EVA)等或它們的組合；或是非聚合涂層，例如金屬或 陶瓷等。
[0187] 這些涂層可以通過任何不同的方法，包括但不局限于噴霧、超聲波沉積、浸漬、噴 墨分配、等離子體沉積、離子注入、濺射、蒸發(fā)、氣相沉積、熱解、電鍍、輝光放電涂布等或它 們的組合來施涂。
[0188] 涂層厚度可以是1納米-100微米、較優(yōu)地100納米-50微米、更優(yōu)地1微米-20 微米。
[0189] 本發(fā)明化合物可以與抗氧化劑或穩(wěn)定劑混合以便防止由于氧化或其它方式而降 解?？寡趸瘎┌ǖ痪窒抻诙』u基甲苯（BHT)、硫酸亞鐵、乙二胺四乙酸（EDTA)或 其它。穩(wěn)定劑包括但不局限于，戊烯（amglene)、氫醌、奎寧、焦亞硫酸鈉或其它?？寡趸?劑和穩(wěn)定劑可以與化合物直接混合或與化合物制劑，例如化合物-聚合物基質(zhì)共混以便減 少生產(chǎn)過程中的構(gòu)型變化或降解，并且延長化合物或含化合物的植入物的保存期或保藏 期限?；衔镏锌寡趸瘎鏐HT的含量可以是0. 01-10%、較優(yōu)地0. 05-5%、最優(yōu)地 0. 1-1%?；衔镏蟹€(wěn)定劑，例如戊烯的含量可以是0.001-0. 1 %、較優(yōu)地0.005-0. 05%、最 優(yōu)地0. 01-0. 02%。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到，其它抗氧化劑和穩(wěn)定劑能用于本發(fā)明。
[0190] 本發(fā)明化合物能與治療劑，例如抗血小板藥、抗血栓藥、消炎藥、抗增殖藥、免疫抑 制劑、抗腫瘤藥、或其它藥劑或它們的組合聯(lián)合使用。本領(lǐng)