人工淚液及治療用圖
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2010年6月3日、申請?zhí)枮?201080034842. 9"、發(fā)明名稱為"人 工淚液及治療用途"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 互相參引
[0003] 本申請要求于2009年6月5日提交的美國臨時專利申請序列號61/184, 339的權(quán) 益，該臨時專利申請的全部公開內(nèi)容以該具體引用的方式納入本說明書。
[0004]發(fā)明背景
技術(shù)領(lǐng)域：
[0005] 本發(fā)明涉及適于治療人類或其他哺乳動物的干眼癥的人工淚液，其包含蓖麻油與 至少一種其他油--例如天然存在的油（例如橄欖油、芝麻油、玉米油等）--的混合物。
[0006]現(xiàn)有摶術(shù)的描沭:
[0007]角膜結(jié)膜炎或干眼的典型癥狀包括干燥感、灼熱感和可在白天惡化的沙質(zhì)-砂質(zhì) 眼感覺（sandy-grittyeyesensation)。癥狀也可描述為眼睛搔癢、發(fā)癢、刺痛或疲勞。其 他癥狀包括疼痛、發(fā)紅、拖拽感和眼后壓迫。由干眼所造成的對眼表面（eyesurface)的損 害增加了對亮光的不適和敏感性并且兩只眼睛通常都被感染。
[0008] 由于眨眼用淚液覆蓋眼睛，所以其中由于長期用眼而導(dǎo)致眨眼頻率降低的活動使 癥狀惡化。這些活動包括長期閱讀、使用電腦、駕駛或看電視。在有風(fēng)、有灰塵或有煙的地 區(qū)中、在干燥環(huán)境中、高海拔地區(qū)（包括飛機）中、在濕度低的日子、以及在正使用空調(diào)、電 扇或加熱器的區(qū)域中，癥狀會增強。在涼爽、有雨或有霧的天氣、以及在潮濕的地方癥狀會 有所減輕。大多數(shù)患有干眼的人會體驗到輕微的刺激而無長期影響。但是，如果這種情況 不進行治療或變得嚴重，則它可產(chǎn)生可造成眼損傷的并發(fā)癥，導(dǎo)致視力受損或可能導(dǎo)致視 力喪失。
[0009] 長時間地患有干眼可導(dǎo)致眼表面的微小磨損。在加重的情況下，上皮細胞發(fā)生病 變，即鱗狀上皮化生（squamousmetaplasia)和有時由于T細胞定向活化導(dǎo)致的杯狀細胞 喪失。一些嚴重的情況導(dǎo)致角膜表面增厚、角膜糜爛、點狀角膜炎、上皮缺損、角膜潰瘍、角 膜新生血管形成、角膜瘢痕形成、角膜變薄甚至角膜穿孔。形成不穩(wěn)定淚膜的三層淚液中任 何一層的異常都可能導(dǎo)致干燥性角膜炎（keratitissicca)。
[0010] 干燥性角膜結(jié)膜炎通常是由于淚液產(chǎn)生不足。水性淚液層受感染，導(dǎo)致水性淚液 缺乏或淚液分泌不足（lacrimalhyposecretion)。淚腺未產(chǎn)生足夠的淚液以保持整個結(jié) 膜和角膜被完整的淚液層覆蓋。這通常發(fā)生于原本健康的人群中。淚液減少與年齡增大 有關(guān)。這是在絕經(jīng)后婦女中發(fā)現(xiàn)的最常見的類型。原因包括自發(fā)性、先天性無淚癥、眼球 干燥癥、淚腺摘除和感覺性去神經(jīng)支配（sensorydenervation)。在罕見情況下，這可為一 種膠原血管病的癥狀，所述膠原血管病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、韋格納肉芽腫?。╓egener's granulomatosis)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。斯耶格倫綜合征（Sj6gren'Ssyndrome)以及與斯 耶格倫綜合征有關(guān)的自體免疫性疾病也為與水性淚液不足有關(guān)的癥狀。藥物，例如異維生 素A酸（isotretinoin)、鎮(zhèn)靜劑、利尿劑、三環(huán)抗抑郁藥、抗高血壓藥、口服避孕藥、抗組胺 劑、鼾粘膜充血消除藥（nasaldecongestant)、(6-阻滯劑、吩噻嘆、阿托品（atropine)和 鎮(zhèn)痛鴉片制劑（painrelievingopiate)(如嗎啡），可導(dǎo)致或惡化這種癥狀。淚腺被肉狀 瘤或腫瘤滲透或者淚腺的放射后纖維化也可導(dǎo)致這種癥狀。
[0011] 干燥性角膜結(jié)膜炎也可由異常的淚液組成造成，所述組成可導(dǎo)致淚液快速蒸發(fā)或 過早破壞。如果由快速蒸發(fā)導(dǎo)致，這被稱為蒸發(fā)過強型干眼（evaporativedryeye)。這種 情況下，盡管淚腺產(chǎn)生足夠量的淚液，但淚液的蒸發(fā)速率過快。存在淚液中的水損失，從而 導(dǎo)致淚液過"咸"或者高滲（hypertonic)。結(jié)果，整個結(jié)膜和角膜在某些活動中或在某些環(huán) 境中無法保持被完整的淚液層覆蓋。
[0012] 老年化是干眼的最常見的原因之一。這是由于淚液的產(chǎn)生隨年齡而減少的事實。 這可能是由熱或化學(xué)性灼傷導(dǎo)致，或者由腺病毒導(dǎo)致。糖尿病患者患干眼的風(fēng)險也在增加。
[0013] 眼損傷或者眼球或眼瞼的其他問題，如眼球突出（bulgingeye)或眼瞼下垂，可導(dǎo) 致干燥性角膜結(jié)膜炎。眼瞼疾病可損害鋪展（spread)淚液所需的復(fù)雜的眨眼動作。
[0014] 所有佩戴隱形眼鏡的人群中約有一半患有干眼。這是因為浮在覆蓋角膜的淚膜上 的軟性隱形眼鏡吸收眼中的淚液。屈光矯正手術(shù)（其中在制作角膜瓣時切斷角膜神經(jīng)）后 也會產(chǎn)生干眼或使其惡化，因為角膜神經(jīng)刺激淚液分泌。由這些行為造成的干眼一般在幾 個月后消失。
[0015] 由瞼炎和紅斑痤瘡造成的脂質(zhì)淚層異常以及由維生素A缺乏、沙眼、白喉性結(jié)膜 炎（diphtherickeratoconjunctivitis)、粘膜皮膚疾病和某些局部用藥療法所造成的粘 蛋白淚層異?？蓪?dǎo)致干眼或干燥性角膜結(jié)膜炎。
[0016] 干眼通常僅通過癥狀即可診斷。測試可測定淚液的量和質(zhì)。可進行裂隙燈檢查以 診斷干眼并證明任何眼損傷。希爾默試驗（Schirmer'stest)可測量浸泡眼睛的水分的 量。這項測試可用于檢測癥狀的嚴重程度。
[0017] 可采用多種方法用于治療，如：避免惡化因素、淚液刺激和補充、增加淚液保持力 和眼瞼清潔以及治療眼睛炎癥。
[0018] 對于輕微和中度的病例，補充性潤滑法（supplementallubrication)是治療最重 要的部分。每幾小時施用人工淚液可提供暫時的緩解。
[0019] 可在白天使用潤滑性眼膏，但由于施用后視力變差，它們通常在睡覺前使用。 所述潤滑性眼膏含有白凡士林、礦物油和類似的潤滑劑。它們用作潤滑劑和潤膚劑 (emollient)。根據(jù)癥狀的嚴重程度，眼膏可每小時施用至僅在睡覺前施用。在戴隱形眼鏡 時不應(yīng)使用眼膏。淚膜高滲引起的炎癥可通過溫和的局部類固醇或用局部免疫抑制劑（如 環(huán)孢霉素（cyclosporine))進行抑制。
[0020] 局部0.05 %的環(huán)孢霉素A-一作為基于蓖麻油的眼用乳劑一一在美國由 Allergan以商標RESTAS丨S?銷售。RESTAS丨S?:減少了眼睛的表面發(fā)炎。人們認 為其是通過抑制細胞因子生成和T-淋巴細胞成熟所需的轉(zhuǎn)錄因子而起作用的。在一項包 括了 1200人的試驗中，與安慰劑的5%相比，RESTAS丨S?.增加了人群中15%的淚液產(chǎn) 生。通常，每只眼睛滴入一滴RESTAS丨S?,每天兩次（相隔12小時）。 發(fā)明概要
[0021] 本發(fā)明提供了這樣的人工淚液，其包含蓖麻油與另一種油（即食物油或健康油 (healthyoil)，如橄欖油、芝麻油、玉米油、大豆油、紅花油、棉籽油、花生油等）的摻混物或 混合物。這種油的摻混物可在水相（例如水）中乳化或分散，以提供一種適于局部施用至 患有干眼的哺乳動物的眼睛的組合物，以緩解其癥狀。此外，本發(fā)明提供了一種治療干燥性 角膜結(jié)膜炎（KCS)的方法，其包含：提供上述組合物，并將所述組合物局部給藥予至患者的 眼睛的眼表面或眼睛的緊鄰部位（immediatevicinity)。
【附圖說明】
[0022] 圖1顯示了蓖麻油和橄欖油的不同混合物在25°C和37°C的粘度。在此圖中X軸 表示蓖麻油在油混合物中的百分比。
【具體實施方式】
[0023]蓖麻油由于其鋪展特性，可用于治療眼睛疾病和癥狀的眼用乳液制劑中。例如， 認為這種鋪展于水性表面上的能力使蓖麻油能夠在眼表面形成一個薄層從而減少蒸發(fā)并 有助于緩解干眼癥狀。在用于干眼治療的眼用制劑中使用其他油（稱作"健康油"或食物 油，如橄欖油）受到很高水平的關(guān)注。但是人們發(fā)現(xiàn)這些油的鋪展能力與蓖麻油相比很差。 (食物油或健康油記載于美國專利申請公布文本No.US2008/0070834A1，其內(nèi)容以引用的 方式納入本文。）
[0024] 當(dāng)一滴蓖麻油加入到水或模擬淚液溶液（modeltearsolution)的表面上時，它 迅速鋪展，在水性流體的表面上形成一層薄層。與之相比，其他油，如大豆油、橄欖油、紅花 油、玉米油、芝麻油、花生油和棉籽油在水或模擬淚液溶液的表面上并不鋪展，即使在施用 過夜后也是如此。
[0025] 現(xiàn)在出人意料地發(fā)現(xiàn)向"健康油"中即使加入少量的蓖麻油也可改善這些油的鋪 展特性。本發(fā)明人相信通過使用蓖麻油與健康油的混合物所得到的分散方面的改善有助于 這些更需要的油當(dāng)在干眼治療中置于眼表面上時的遞送。
[0026] 使用上述油的摻混物或混合物的另一個優(yōu)點是蓖麻油與其他粘度較低的油混合 時粘度降低。出人意料地，發(fā)現(xiàn)這種粘度的降低是非線性的并使得可對油混合物的配方進 行選擇，從而使其具有對于干眼治療的用途有利的改善的鋪展性和更低的粘度。
[0027] 本發(fā)明的油混合物包含至少5重量％的蓖麻油，優(yōu)選至少20重量％的蓖麻油。特 別地，本發(fā)明的油混合物包含5至80重量％的蓖麻油和20至95重量％的另一種油（選自 健康油或食物油，例如選自大豆油、橄欖油、紅花油、玉米油、芝麻油、花生油和棉籽油），更 優(yōu)選地20至80重量％的蓖麻油和20至80重量％的所述其他油。
[0028] 最優(yōu)選地，本發(fā)明的油混合物包含5至50重量％的蓖麻油和50至95重量％的大 豆油，或者本發(fā)明的油混合物包含20至80重量％的蓖麻油和20至80重量％的橄欖油，例 如本發(fā)明的油混合物可包含70重量％的蓖麻油和30重量％的橄欖油.
[0029] 油混合物優(yōu)選以乳液一一包括微乳液或所述油在一個連續(xù)水相中的分散體，即作 為一種包含約〇. 1至50重量％的油和99. 9至50重量％的水相、更優(yōu)選約0. 1至約30重 量％的油和約99. 9至70重量％的水相，例如約0. 25重量％的油和約99. 75重量％的水相 的乳液一一形式遞送至眼睛。
[0030] 本發(fā)明的乳液可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備。例如，乳液可通過美國專利 No. 4, 649, 047、4, 839, 342和5, 411，952 (其中公開了蓖麻油的乳液）中公開的方法制備。 也即是，本發(fā)明的乳液可通過美國專利號4, 649, 047、4, 839, 342和5, 411，952中公開的方 法制備，其中上述油混合物代替了蓖麻油。這些專利以引用的方式納入本文。
[0031] 如美國專利No. 4, 649, 047、4, 839, 342和5, 411，952所公開的，所述蓖麻油的乳液 作為環(huán)孢霉素的賦形劑公開。類似地，本發(fā)明的油混合物也可用作環(huán)孢霉素的賦形劑。這 些專利以引用的方式納入本文。
[0032] 另外，美國專利No.5, 474, 979公開了制備可用于治療干眼的乳液的方法。該專利 的乳液通過使用特別適于制備本發(fā)明乳液的表面活性劑和分散劑而制備。這些專利以引用 的方式納入本文。
[0033] 最后，美國專利申請公開號US2006/0106104Al公開了這樣的眼用組合物，其包 括相容性溶質(zhì)組分，例如張力組分，如多元醇和氨基酸，并且特別為丙三醇（甘油）、赤藻糖 醇（erythritol)和肉毒堿（carnitine)。該公開的專利申請的眼用組合物可用于治療遭受 高滲損傷的眼睛并且可用于改善需要改善視力的人的視力的方法中，該方法包含：向所述 人局部給藥有效量的包含分散于水性載體組分中的蓖麻油的混合物的所述眼用組合物；以 及有效量的包含選自相容性溶質(zhì)劑的結(jié)合