一種鹽酸伊立替康復(fù)合磷脂組合物、制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸伊立替康復(fù)合磯脂組合物、制備方 法及其在制備治療腫瘤或耐藥性腫瘤的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸伊立替康（Irinotecan，CPT-11)是半合成水溶性喜樹堿衍生物，是DNA拓?fù)?異構(gòu)酶I(TopoI)的抑制劑。伊立替康與其活性代謝產(chǎn)物SN-38通過與DNA-Topo-1復(fù)合 體的穩(wěn)定結(jié)合引起DNA單鏈的斷裂，使DNA產(chǎn)生不可逆的損傷而死亡。伊立替康是治療轉(zhuǎn) 移性結(jié)直腸癌的有效藥物，對(duì)氣尿嚼巧耐藥病例仍有效，而且具有很廣的抗腫瘤譜。I期、II 期臨床研究結(jié)果表明，該藥對(duì)化療抗拒性腫瘤，如非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和宮頸癌有肯定療 效；另外它對(duì)胃癌、惡性淋己瘤（非霍奇金淋己瘤）、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、皮膚癌、膜腺癌也 有一定療效。
[0003]目前，國內(nèi)上市的產(chǎn)品為鹽酸伊立替康的注射劑，該藥抗癌活性強(qiáng)，但不良反應(yīng)亦 較多，常見不良反應(yīng)為食欲缺乏、惡也、嘔吐、腹瀉，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少、貧血及血小 板減少，脫發(fā)和己醜膽堿能綜合癥，該些不良反應(yīng)大大限制了該藥在臨床上的使用。
[0004] 另外，因鹽酸伊立替康結(jié)構(gòu)中的內(nèi)醋環(huán)具有抑依賴性，在堿性、中性甚至弱酸性 (如抑大于6時(shí)）溶液中會(huì)形成無活性的駿酸鹽形式，因此在藥物進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)有相當(dāng)一 部分藥物轉(zhuǎn)化為無活性的駿酸鹽形式，從而降低了藥效。
[0005]而且，多藥耐藥（Multi化ugResistance,MDR)是另外一個(gè)限制鹽酸伊立替康臨床 應(yīng)用的主要問題。多藥耐藥是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物出現(xiàn)耐藥的同時(shí)，對(duì)其他結(jié)構(gòu) 和作用機(jī)理不同的抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥性。多藥耐藥是導(dǎo)致抗癌藥化療失敗的主要原 因。腫瘤的多藥耐藥會(huì)大大降低鹽酸伊立替康和其它抗癌藥的療效。
[0006] 由此看來，目前上市劑型在安全性、有效性及克服多藥耐藥性方面均存在較大的 改進(jìn)空間，該無疑限制了其在臨床上更為廣泛地應(yīng)用。
[0007]為了增強(qiáng)藥物的祀向性，延長體內(nèi)滯留時(shí)間，增強(qiáng)療效，降低毒性，美國 化armaEngine公司研發(fā)了CPT-11脂質(zhì)體注射液，目前正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。在臺(tái)灣進(jìn)行 的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，CPT-11脂質(zhì)體注射液對(duì)晚期頑固性腫瘤受試者呈現(xiàn)出良好的有 效性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特性。
[0008] 中國專利申請(qǐng)CN101953792A公開了伊立替康長循環(huán)納米脂質(zhì)體及其制備方法， 該專利限定脂質(zhì)體處方組成為磯脂、膽固醇、泊洛沙姆188、聚己二醇類化合物、伊立替康， 其制備方法為，將磯脂、膽固醇、泊洛沙姆188溶于己醇制備空白脂質(zhì)體，透析法除硫酸饋， 再載藥，該一工藝存在W下幾個(gè)問題；（0在透析法除硫酸胺過程中容易將泊洛沙姆188和 聚己二醇類化合物如PEG2000 -并除掉，造成處方比例改變；（2)透析法所需時(shí)間長，難W 實(shí)現(xiàn)工業(yè)大生產(chǎn)；（3)載藥過程中需調(diào)節(jié)脂質(zhì)體外水相抑到7-7. 5,易造成脂質(zhì)體穩(wěn)定性 差、藥物失活等問題。
[0009] 中國專利申請(qǐng)公開CN102485213A、CN103120645也公開了鹽酸伊立替康脂質(zhì)體及 制備方法，但在處方的經(jīng)濟(jì)性、合理性，工藝的可放大性、操作簡便性，w及藥物的安全性及 有效性方面仍然存在較多問題，而且上述專利文獻(xiàn)均未提及脂質(zhì)體制劑的體內(nèi)外穩(wěn)定性及 克服多藥耐藥問題。
[0010] 脂質(zhì)體作為藥物載體，既起到了對(duì)藥物的保護(hù)作用，又提高了藥物對(duì)機(jī)體特定部 位的祀向性，因此在提高藥效方面具有很多優(yōu)越的特性。然而，脂質(zhì)體的體內(nèi)外穩(wěn)定性限制 了脂質(zhì)體作為藥物載體在臨床的應(yīng)用，其不穩(wěn)定性主要表現(xiàn)在W下H個(gè)方面；
[0011] (1)脂質(zhì)體的化學(xué)穩(wěn)定性：構(gòu)成脂質(zhì)體的主要成分磯脂易發(fā)生氧化水解，造成雙分 子膜流動(dòng)性下降，脂質(zhì)體穩(wěn)定性降低，藥物滲漏加??；
[0012] (2)脂質(zhì)體的物理穩(wěn)定性：脂質(zhì)體屬膠體分散系，磯脂膜為對(duì)稱雙分子膜，分子間 為弱相互作用（疏水相互作用、范德華力、氨鍵等），因而它具有熱力學(xué)不穩(wěn)定性，主要表現(xiàn) 如下：脂質(zhì)體膜是動(dòng)態(tài)膜，磯脂分子間不斷互換位置，其膜內(nèi)外物質(zhì)可自由跨膜交換，且交 換是隨機(jī)的，無選擇性；脂質(zhì)體粒子可自發(fā)聚集、沉淀。另外，脂質(zhì)體膜通常為雙層凝膠相， 磯脂分子間排列緊密，碳氨鏈高度有序，膜流動(dòng)性小，但常因溫度、抑值和含水量等因素 的變化發(fā)生相變和相分離。當(dāng)發(fā)生凝膠相一液晶相（LB-LA)相變，膜分子間隔加大，流 動(dòng)性和通透性顯著增加；當(dāng)發(fā)生凝膠相一六角相（LB-HI或HII)相分離，膜上形成孔 洞或發(fā)生膜融合，所載藥物迅速滲漏；
[0013] (3)脂質(zhì)體的生物學(xué)穩(wěn)定性：脂質(zhì)體在血液中的穩(wěn)定性是發(fā)揮藥物載體作用的關(guān) 鍵。血液中有多種破壞因素：高密度脂蛋白（皿L)是破壞脂質(zhì)體的主要成分，apoA-1蛋 白質(zhì)易從皿L上脫落并與脂質(zhì)體磯脂結(jié)合，且皿L和脂質(zhì)體易發(fā)生apoA-1蛋白質(zhì)與磯 脂的互換，脂質(zhì)體膜形成孔洞；同時(shí)脂質(zhì)體在血液中激活補(bǔ)體系統(tǒng)，最終形成攻膜復(fù)合體 (MAC),脂質(zhì)體膜出現(xiàn)親水性通道，引起藥物滲漏和水、電解質(zhì)的大量進(jìn)入，最終滲透裂解 脂質(zhì)體；血清白蛋白與脂質(zhì)體磯脂結(jié)合形成復(fù)合物，降低其穩(wěn)定性；血液中的磯脂酶可水 解磯脂，該反應(yīng)強(qiáng)弱由磯脂結(jié)構(gòu)決定；脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后，各種調(diào)理素如抗體、補(bǔ)體等與脂 質(zhì)體結(jié)合，促進(jìn)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)其快速清除。
[0014] 另外，常規(guī)制備伊立替康脂質(zhì)體的方法包括抑梯度法和硫酸饋梯度法，其中WpH 梯度法制備的脂質(zhì)體穩(wěn)定性差，通常需設(shè)計(jì)成H個(gè)分裝單元W提高制劑穩(wěn)定性，但該種分 包裝的脂質(zhì)體制劑給生產(chǎn)、運(yùn)輸及臨床使用帶來極大不便；W硫酸饋梯度法制備脂質(zhì)體過 程中，通常采用透析、柱層析、超濾等方法除外水相硫酸饋，該些方法存在樣品處理量小、耗 時(shí)、樣品稀釋、膜孔易堵塞超濾效率低等問題，只適合少量樣品的制備，不適合工業(yè)化大生 產(chǎn)，因而延緩伊立替康脂質(zhì)體進(jìn)入臨床的進(jìn)程。

【發(fā)明內(nèi)容】

[001引技術(shù)問題
[0016] 本申請(qǐng)的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)：已公開的伊立替康脂質(zhì)體雖然較市售注射液有一定優(yōu)勢， 但存在W下缺陷：
[0017] (1)脂質(zhì)體體外穩(wěn)定性差，通常需采用H瓶裝的特殊設(shè)計(jì)或凍干處理W解決長期 膽存過程中脂質(zhì)體聚集、藥物易泄露的問題；
[001引（2)脂質(zhì)體體內(nèi)穩(wěn)定性差，脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后，由于血液中白蛋白、調(diào)理素、抗體等 各種因素的作用W及所用脂質(zhì)相變溫度低于體溫等原因，包封藥物快速泄露，大大削弱脂 質(zhì)體制劑的優(yōu)勢，限制其療效的發(fā)揮；
[0019] (3)所采用的脂質(zhì)體制備方法及工藝難W實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，且制得的脂質(zhì)體粒徑 難W控制，分布不均勻，包封率低、穩(wěn)定性差；
[0020] (4)已公開的伊立替康脂質(zhì)體未針對(duì)腫瘤的多藥耐藥問題提出解決方案和應(yīng)對(duì)策 略。
[0021] 因此，對(duì)于鹽酸伊立替康該個(gè)特定的藥物來說，必須針對(duì)其穩(wěn)定性問題、工業(yè)化生 產(chǎn)的要求及腫瘤多藥耐藥問題，尋找特定的制劑及制備工藝，W實(shí)現(xiàn)提高制劑穩(wěn)定性及療 效、降低毒副作用、克服腫瘤多藥耐藥的目的。
[00過技術(shù)方案
[0023] 為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述技術(shù)問題，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛深入的研究，最終 得到本發(fā)明。
[0024] 本發(fā)明的目的之一是為臨床提供一種穩(wěn)定的鹽酸伊立替康復(fù)合磯脂組合物，所述 鹽酸伊立替康復(fù)合磯脂組合物主要解決了現(xiàn)有脂質(zhì)體制劑體內(nèi)外穩(wěn)定性差、藥物易泄漏等 問題，能大大提高脂質(zhì)體制劑的穩(wěn)定性及鹽酸伊立替康的抗腫瘤作用，克服其腫瘤的多藥 耐藥。
[00巧]本發(fā)明的另一目的是提供一種上述鹽酸伊立替康復(fù)合磯脂組合物的制備方法。
[0026] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了 一種鹽酸伊立替康復(fù)合磯脂組合物，其包 含鹽酸伊立替康、復(fù)合磯脂、膽固醇、長循環(huán)膜材、非離子表面活性劑和緩沖介質(zhì)；其中所述 復(fù)合磯脂由氨化大豆磯脂（HSPC)和其它脂質(zhì)組成。
[0027] 本發(fā)明中，鹽酸伊立替康和服PC的質(zhì)量比為約1:5 -約1:50,優(yōu)選為約1:5 -約 1:20。
[0028] 脂質(zhì)體制劑穩(wěn)定性與其組成直接相關(guān)。不同磯脂形成的脂質(zhì)制劑穩(wěn)定性明顯不 同，而且由單一組分磯脂形成的脂質(zhì)制劑極不穩(wěn)定，所W本發(fā)明中采用復(fù)合磯脂作為組合 物的膜材。相比于單一磯脂組成的脂質(zhì)體制劑，復(fù)合磯脂可通過分子間相互作用，提高脂膜 的剛性，使磯脂分子間的排列更加緊密有序，可W提高藥物的包封率，減少藥物在體內(nèi)外的 泄露，從而大大提局其穩(wěn)定性。
[0029] 本發(fā)明中，所述復(fù)合磯脂中的氨化大豆磯脂和其它脂質(zhì)的質(zhì)量比為20:1-200:1， 優(yōu)選為 50:1-150:1，更優(yōu)選為 50:1-100:1。
[0030] 本