一種多效修復(fù)的可降解生物微針貼的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本申請涉及一種生物微針貼，具體地，涉及一種具有不同釋放梯度的多效修復(fù)的可降解生物微針貼。
[0002]發(fā)明背景
[0003]如何抵抗人體老化，使皮膚提高彈性、延緩衰老是美容領(lǐng)域永恒的話題。人體出現(xiàn)衰老時，面部皮膚會形成皺紋和色斑。藥物美容和外科美容是兩種主要的干預(yù)形式，但皮膚特別是角質(zhì)層對藥物透皮吸收具有屏障作用，阻礙藥物美容時皮膚對藥物的吸收，外科美容具有適用性不廣、風(fēng)險高、并發(fā)癥和副作用多等缺點(diǎn)，并且藥物美容和外科美容常常會由于劑量控制或操作不合適產(chǎn)生疼痛和斑痕。近幾年來，一種用于美容的微針貼，或稱之為生物微針貼日漸被廣大用戶使用，這種微針具有較高的安全性和無刺激性。這種生物微針貼一般包括一個基底，位于基底上的多個微針以及背敷層，所述微針上涂敷例如皮膚修復(fù)和美容的物質(zhì)，或直接將這些物質(zhì)的固體狀制成微針本身，在使用過程中微針逐漸被人體吸收。
[0004]人體的皮膚有三層組織:位于最外層的角質(zhì)層、活性表皮層和位于最里面的真皮層。角質(zhì)層厚度約為30?50微米，由致密的角質(zhì)細(xì)胞組成，其對絕大多數(shù)藥物的滲透率很低，是這些藥物通過經(jīng)皮輸送的主要障礙；表皮層厚度約為50?100微米，含有活性細(xì)胞和很少量的神經(jīng)組織，但是沒有血管；表皮層以下是真皮層，其為皮膚的主要組成部分，含有大量的活細(xì)胞、神經(jīng)組織和血管組織。傳統(tǒng)皮下注射需要專業(yè)人員進(jìn)行操作，針頭外徑一般為0.4?3.4毫米，針頭需穿透皮膚深入到肌肉中，會觸及血管并損傷大量神經(jīng)組織，常常引起患者出血和疼痛。而采用微針陣列，通過按壓施針的方式能夠瞬間在皮膚角質(zhì)層和表皮層產(chǎn)生大量微米量級大小的孔道，從而顯著提高藥物的滲透性。由于微針給藥部位在體表并沒有觸及神經(jīng)組織和血管，因此不會產(chǎn)生疼痛和出血現(xiàn)象；此外，采用微針給藥不需要專業(yè)人員進(jìn)行操作，使用靈活方便，可隨時中斷給藥，所以更容易被患者所接受。此外，微針刺穿皮膚的角質(zhì)層屏障產(chǎn)生微通道使藥物通過微針孔隙滲入皮膚真皮層的毛細(xì)血管網(wǎng)，隨血液循環(huán)直達(dá)治療靶位，能夠達(dá)到快速且高效吸收藥物或美容物質(zhì)的目的，同時微針刺激真皮層，通過皮膚的自愈能力，促進(jìn)骨膠原增生，微針可提高藥物的吸收率而減少藥物的浪費(fèi)。此外，由于微針細(xì)而尖，穿刺深度僅在角質(zhì)層及真皮上層，不接觸神經(jīng)末梢，因此對機(jī)體組織的損傷程度降低。
[0005]目前微針生物微針貼包括多種不同的形式，主要包括實(shí)心微針、空心微針，可溶性微針。其中，實(shí)心微針通常由在皮膚中不可溶解的聚合物、單晶硅和金屬形成，藥物涂覆在微針外表面；空心微針是每個微針中包括一通道，從基底施加藥物通過該通道到底目標(biāo)區(qū)域，空心微針具有持續(xù)、可控給藥的優(yōu)點(diǎn)；可溶性微針是指微針本身由藥物制成，將生物微針貼按壓到人體皮膚上后，微針逐漸溶解，最后只需將剩余基底層從皮膚上剝離即可，具有疼痛小、操作方便等優(yōu)點(diǎn)。
[0006]具體到用于皮膚修復(fù)和美容的生物微針貼，其可以是實(shí)心微針，微針陣列表面涂敷有皮膚修復(fù)和美容物質(zhì)再刺入皮膚，或在微針陣列刺入皮膚后再涂敷皮膚修復(fù)和美容物質(zhì)。現(xiàn)有技術(shù)中微針陣列表面涂覆均一的皮膚修復(fù)和美容物質(zhì)，不能實(shí)現(xiàn)不同成分物質(zhì)的分梯度釋放。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本申請?zhí)峁┮环N具有不同釋放梯度的多效修復(fù)的可降解生物微針貼，其具有更好的皮膚修復(fù)和美容效果。
[0008]根據(jù)本申請所述的生物微針貼，包括基底，以及位于基底上表面的實(shí)心第一微針陣列、第二微針陣列以及背敷層。第一微針陣列與第二微針陣列具有不同的美容液涂層，使得第一微針陣列與第二微針陣列具有不同的釋放速度。第一微針陣列包括若干第一微針，第二微針陣列包括若干第二微針。第一微針、第二微針均包括實(shí)心微針內(nèi)核。在一個實(shí)施方式中，生物微針貼的背敷層既能起到冷敷作用又能作為粘貼層加強(qiáng)生物貼與皮膚的粘合力。
[0009]實(shí)心微針的制備方法多采用依靠半導(dǎo)體微加工技術(shù)直接制備，如反應(yīng)離子束刻蝕(RIE)、聚焦離子束刻蝕(FIB)、微鑄造等低。材料可選自金屬、陶瓷，生物相容性的高分子材料等。
[0010]第一微針陣列、第二微針陣列的排列可根據(jù)需要任意設(shè)置，例如單獨(dú)第一微針與第二微針之間均間隔設(shè)置，或第一微針、第二微針均成列排布，各列第一微針與各列第二微針間隔設(shè)置，或者第一微針、第二微針成圈排布，各圈第一微針與各圈第二微針間隔設(shè)置。
[0011]在一個實(shí)施方式中，第一微針與第二微針均只包括一層美容液涂層，但第一微針的美容液涂層與第二微針的美容液涂層不同，具有不同的釋放速度。
[0012]在另一個實(shí)施方式中，第一微針包括兩層美容液涂層，分別為內(nèi)涂層和外涂層，第二微針只包括一層美容液涂層，第二微的美容液涂層可與第一微針的其中一層美容液涂層成分相同。第一微針的外涂層可涂覆例如皮膚快速吸收的物質(zhì)，例如非交聯(lián)的透明質(zhì)酸，而內(nèi)涂層可選擇其他美容物質(zhì)，例如交聯(lián)的透明質(zhì)酸、脂肪干細(xì)胞、表皮生長因子、栗子原液、米糠原液、山藥原液等；等。
[0013]美容液涂層材料可以為透明質(zhì)酸，或者為PVA和透明質(zhì)酸的混合物以實(shí)現(xiàn)親水性大分子如蛋白、多肽、DNA、RNA及其他藥物的透皮控釋。
[0014]現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)充分證明:透明質(zhì)酸對皮膚具有保濕、修護(hù)和營養(yǎng)作用，它能鎖住大量水分子，使皮膚保持飽滿富有彈性，減少皺紋，還可輕微擴(kuò)張毛細(xì)血管，增加血液循環(huán)，改善中間代謝，促進(jìn)皮膚營養(yǎng)的吸收和廢物的排放，透明質(zhì)酸在保濕的同時又是良好的透皮吸收促進(jìn)劑。30K?4000000道爾頓的非交聯(lián)透明質(zhì)酸，優(yōu)選500?2000000道爾頓的非交聯(lián)透明質(zhì)酸制成的微針強(qiáng)度高，且吸收效率高、吸收時間持久。
[0015]更具體地，涂層材料為分子量為30K?3000000道爾頓的非交聯(lián)透明質(zhì)酸或混合了不同分子量的透明質(zhì)酸或交聯(lián)透明質(zhì)酸，交聯(lián)透明質(zhì)酸可以是天然的交聯(lián)透明質(zhì)酸，或者與1，4_ 丁二醇二縮水甘油醚交聯(lián)的透明質(zhì)酸。實(shí)驗(yàn)證明，分子量為30K?3000000道爾頓的非交聯(lián)透明質(zhì)酸制成的微針強(qiáng)度高，混合不同分子量的透明質(zhì)酸不僅進(jìn)一步提高微針強(qiáng)度，而且在皮膚中易于溶解、皮膚中降解速度慢，使得美容效果更好、更持久。
[0016]涂層材料中可添加活性成分:皮膚保濕劑，諸如甘油或中間絲相關(guān)蛋白；利于皮膚修復(fù)的活力與營養(yǎng)物質(zhì)，如:干細(xì)胞、表皮生長因子、維生素C，維生素A或維生素E、栗子原液、米糠原液、山藥原液等；皮膚美白劑，如:對苯二酚，熊果苷，曲菌酸，羥基乙酸或煙酰月安等。
[0017]在一個【具體實(shí)施方式】中，涂層材料為分子量為30K?3000000道爾頓的非交聯(lián)透明質(zhì)酸、天然交聯(lián)透明質(zhì)酸、干細(xì)胞、表皮生長因子、維生素E、對苯二酚。
[0018]干細(xì)胞是一類具有自我更新、無限復(fù)制和多向分化能力的多潛能細(xì)胞，醫(yī)學(xué)界稱為“萬用細(xì)胞”。其中，脂肪干細(xì)胞具有極強(qiáng)的體外增殖能力，可向脂肪、骨、肌肉、內(nèi)皮、胰島、神經(jīng)等細(xì)胞方向分化。與其他干細(xì)胞相比，脂肪干細(xì)胞具有生物學(xué)特性穩(wěn)定、來源充足、易獲得和體外培養(yǎng)條件簡單等優(yōu)勢。脂肪干細(xì)胞可以分泌細(xì)胞因子和生長因子，起到營養(yǎng)、修復(fù)和替換機(jī)體損傷的衰老細(xì)胞的功能，還可以提供抗氧化劑，清除氧自由基，熱休克蛋白到局部，使局部毒性物質(zhì)被清除，促進(jìn)細(xì)胞和組織修復(fù)，此外，脂肪干細(xì)胞可以增加膠原蛋白分泌，吞噬色素消除色斑，改善皮膚彈性，因此脂肪干細(xì)胞具有非常好的抗皺、祛斑的效果O
[0019]表皮生長因子能促進(jìn)細(xì)胞營養(yǎng)物質(zhì)從細(xì)胞外主動運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，增加細(xì)胞內(nèi)的營養(yǎng)。促進(jìn)真皮層細(xì)胞分泌合成膠原纖維，使真皮組織飽滿，從而減少和消除皺紋。此外，表皮生長因子對表皮細(xì)胞的增殖有較強(qiáng)的促進(jìn)作用，并且較少色素及死亡細(xì)胞的殘留等累積，消除色斑及色素沉著，使皮膚表現(xiàn)出嫩白。因此，表皮生長因子也具有消除皺紋和預(yù)防色斑的作用。
[0020]栗子原液含有糖類、淀粉、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素BI及B2等營養(yǎng)物質(zhì)，據(jù)《本草綱目》記載:栗“搗散，和蜜涂面，令光急去皺紋”。
[0021]米糠原液有助皮膚變得水嫩、明亮，長期使用可以美白肌膚，用來洗發(fā)可以去污的同時保養(yǎng)頭發(fā)。據(jù)現(xiàn)代研宄顯示，米糠中含有豐富的維生素A、B1、B2、C、E、氨基酸和煙酸等皮膚所需的營養(yǎng)物質(zhì)，能促進(jìn)血液循環(huán)，加速皮膚細(xì)胞的新陳代謝。此外，米糠內(nèi)還含有豐富的細(xì)胞營養(yǎng)成分和多種功能的生物活性因子，能延緩肌膚衰老。能對斑、皺紋、粗糙、暗瘡或表面水分不足的皮膚得到有效改善。還具有保濕的功能，能有效防止肌膚干燥，延緩肌膚老化、防止色素沉積的作用；據(jù)《日本農(nóng)業(yè)新聞》報道，朝日大學(xué)年輕科學(xué)