長，具有長效、穩(wěn)定的血藥濃度， 并減少給藥頻率。依帕司他或其衍生物的一日一次給藥在患者依從性及減少不良反應(yīng)方面 均優(yōu)于一天三次給藥，因此這里展示了可以提供更好的治療條件的依帕司他或其衍生物。
[0032] 本發(fā)明的依帕司他緩釋制劑與速釋制劑相比，具有相同或大體上相同的生物利用 度，或者至少提供70%以上的生物利用度。
[0033] 本發(fā)明的依帕司他緩釋制劑給藥次數(shù)可以為每日兩次、每日一次、每周兩次、每周 三次、每周四次、每周五次、或者每周六次。
[0034] 依帕司他及其衍生物可用于預(yù)防或治療糖尿病及其并發(fā)癥，糖尿病并發(fā)癥包括糖 尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性胃輕癱、 白內(nèi)障、足部潰瘍、糖尿病性大血管病變、微血管病變、高血糖和高糖化血紅蛋白水平的一 種或幾種組合。
【附圖說明】
[0035] 附圖1 :依帕司他實施例2-3素片、包衣片pH6. 8緩沖液中釋放度曲線對比圖 具體實施例
[0036] 具體實施例，結(jié)合附圖和表，對本發(fā)明做進一步的描述，但本發(fā)明并不受實施例的 限制。實施例1 :
[0037] 兩分子的依帕司他和膽堿組成鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0038]
[0039] 性狀：黃色至亮黃色固體
[0040] 溶解度：不溶于水，易溶于二氯甲烷和乙醇
[0041] 熔點：大約212~213°C
[0042] 穩(wěn)定性：光照下不穩(wěn)定
[0043] 依帕司他膽堿鹽在水和不同pH緩沖液中的溶解度測定結(jié)果見表1，試驗結(jié)果表明 依帕司他膽堿鹽在PH6. 8的緩沖液中溶解度最大。
[0044] 表1.依帕司他膽堿鹽溶解度
[0045]

[0046] 實施例2 :
[0047] 以依帕司他膽堿鹽為原料制備緩釋片，素片處方如表2 :
[0048] 表2.實施例2處方
[0049]
[0050] 注：174. 22毫克的兩分子依帕司他膽堿氫鹽相當于150毫克的雙依帕司他
[0051] 工藝：
[0052] 1.采用濕法制粒壓片工藝生產(chǎn)：稱取處方量API、甘露醇、羥丙甲纖維素和海藻酸 鈉放入至三維運動混合機中混合IOmin ;混合混粉放入濕法制粒機中，用純化水制軟材，用 搖擺式顆粒劑采用16目篩網(wǎng)制粒；濕顆粒放在托盤上，于50°C鼓風(fēng)干燥箱中干燥90分鐘； 干顆粒過30目篩網(wǎng)整粒；干顆粒放入至三維運動混合機中再加入處方量膠態(tài)二氧化硅和 滑石粉進行預(yù)潤滑；再加入處方量氫化植物油進行潤滑；對預(yù)潤滑和潤滑混合顆粒分別測 定各項指標后壓片。
[0053] 2.中間體顆粒的壓制：測定中間體顆粒的含量，計算片重后，壓片。
[0054] 3.歐巴代包衣。
[0055] 實施例3 :
[0056] 以依帕司他膽堿鹽為原料制備緩釋片，素片處方如表2 :
[0057] 表3.實施例3處方
[0058]
[0060] 注：174. 22毫克的兩分子依帕司他膽堿氫鹽相當于150毫克的雙依帕司他
[0061] 工藝：
[0062] 1.采用粉末直接壓片工藝生產(chǎn)：稱取處方量API、甘露醇和羥丙甲纖維素放入至 三維運動混合機中混合IOmin ;再加入處方量膠態(tài)二氧化硅和滑石粉進行預(yù)潤滑；再加入 處方量氫化植物油進行潤滑；對預(yù)潤滑和潤滑混合混粉分別測定各項指標后壓片。
[0063] 2.中間體顆粒的壓制：測定中間體顆粒的含量，計算片重后，壓片。
[0064] 3.歐巴代包衣。
[0065] 根據(jù)依帕司他膽堿鹽在水和不同pH緩沖液中的溶解度測定結(jié)果表明其在pH6. 8 的緩沖液中溶解度最大，因此選用pH6. 8磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，體積為900ml，溫度 37 ±0. 5°C，采用中國藥典方法1，轉(zhuǎn)速為100,進行釋放度曲線研宄。實施例2-3的釋放度 曲線如表4和圖1，研宄結(jié)果表明實施例2-3制備的樣品24小時釋放完全。
[0066] 表4.實施例2和3在pH6. 8中溶出曲線
[0067]
【主權(quán)項】
1. 依帕司他緩釋制劑，其特征在于：包括依帕司他或其藥學(xué)上可接受的衍生物、PH非 依賴性的可溶脹聚合物、陰離子非纖維素的可溶脹聚合物、糖類釋放速度調(diào)節(jié)劑；其中該緩 釋制劑給病人一天一次或兩次服用，提供全天的持續(xù)治療效果。2. 如權(quán)利要求1所述，其特征在于依帕司他或其藥學(xué)上可接受的衍生物占制劑比重在 30-45 %〇3. 如權(quán)利要求1所述的依帕司他緩釋制劑可以是片劑，膠囊劑，顆粒劑丸劑等。4. 如權(quán)利要求1所述的依帕司他緩釋制劑，其特征在于：該緩釋制劑由依帕司他或藥 學(xué)上可接受的衍生物、PH非依賴性的可溶脹聚合物、陰離子非纖維素的可溶脹聚合物、糖類 釋放速度調(diào)節(jié)劑和藥學(xué)上可以接受的其它輔料組成。5. 如權(quán)利要求1所述PH非依賴性的可溶脹聚合物，選自組成如羥丙甲纖維素、羥丙基 乙基纖維素、羥丙纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素等。6. 如權(quán)利要求1所述陰離子非纖維素的可溶脹聚合物，選自組成如瓊脂陰離子衍生 物、瓜爾膠陰離子衍生物、刺槐豆膠陰離子衍生物、黃原膠陰離子衍生物、海藻酸陰離子衍 生物、多糖甘露糖和半乳糖或殼寡糖陰離子衍生物；改性淀粉陰離子衍生物等。7. 如權(quán)利要求1所述基于糖的釋放速率調(diào)節(jié)劑是多元醇化合物，該多元醇選自如阿拉 伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖醇、半乳糖醇、海藻糖醇、艾杜醇、益壽糖醇、麥芽糖 醇和乳糖醇等。8. 如權(quán)利要求1所述PH非依賴性的可溶脹聚合物和陰離子非纖維素的可溶脹聚合物 的重量比為2.5 :1~1.5:1，優(yōu)選2. 3:1~1.7 :1，進一步優(yōu)選2.2 :1~1.8:1及2. 1:1~ 1.9:1，最優(yōu)選 2:1。9. 如權(quán)利要求1所述PH非依賴性的可溶脹聚合物和基于糖類的多元醇化合物的重量 比為 1. 5:1 ~1:1. 5,優(yōu)選L3:1 ~1:1. 3,進一步優(yōu)選L2:1 ~1:1. 2 及L1:1~I:1. 1， 最優(yōu)選1:1。10. 如權(quán)利要求1所述陰離子非纖維素的可溶脹聚合物和基于糖類的多元醇化合物的 重量比為1:2. 5~1:1. 5,優(yōu)選1:2. 3~1:1. 7,進一步優(yōu)選1:2. 2~1:1. 8及1:2. 1~1 : 1.9,最優(yōu)選1:2。11. 如權(quán)利要求1所述PH非依賴性的可溶脹聚合物、陰離子非纖維素的可溶脹聚合物 和基于糖類的多元醇化合物的重量比是2 :1 :2。12. 如權(quán)利要求1所述依帕司他藥學(xué)上可接受的衍生物是依帕司他膽堿鹽或依帕司他 甜菜堿鹽。13. 如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑還包括一個或者多個藥學(xué)上可以接受的其它輔料組 合。14. 如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑是釋放速度調(diào)節(jié)制劑。15. 如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑具有相對平坦的穩(wěn)態(tài)血藥濃度分布，在相對平坦的 穩(wěn)態(tài)血藥濃度中，沒有實質(zhì)性的波峰或波谷情況出現(xiàn)，并且依帕司他在血藥濃度分布中的 最低血藥濃度足以向病人提供治療效果。16. 如權(quán)利要求1所述的維持全天治療效果的最低血藥濃度Cmin與最高血藥濃度 Cmax的比值在0. 55~1. 0。17. 如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑對預(yù)防和治療糖尿病及糖尿病并發(fā)癥都有臨床效 果。18.如權(quán)利要求15所述的糖尿病并發(fā)癥包括但不僅限于此：糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病 腎病、糖尿病心肌病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病性胃輕癱、白內(nèi)障、足部潰瘍、糖尿病大血 管病變、糖尿病微血管病變、高血糖、高糖化血紅蛋白水平的一種或幾種組合。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種依帕司他緩釋制劑及其制備方法和應(yīng)用。包括依帕司他或藥學(xué)上可接受的衍生物、PH非依賴性的可溶脹聚合物、陰離子非纖維素的可溶脹聚合物、糖類釋放速度調(diào)節(jié)劑和藥學(xué)上可以接受的其他輔料。本發(fā)明提供了緩釋制劑的制備方法和該緩釋制劑在糖尿病或者糖尿病并發(fā)癥上的應(yīng)用。該緩釋制劑可以延長、控制藥品的釋放速度，減少藥品的用藥次數(shù)，增加病人的依從性，本發(fā)明制劑生產(chǎn)工藝簡單，質(zhì)量穩(wěn)定。
【IPC分類】A61P9/10, A61K31/426, A61K47/38, A61K47/26, A61K9/52, A61K9/22, A61K9/00, A61P9/00, A61P3/10, A61P1/00, A61P17/02, A61P27/12, A61P13/12
【公開號】CN104922052
【申請?zhí)枴緾N201510313867
【發(fā)明人】吳小濤, 宋先宏, 何紅艷, 束志凌, 鄧飛黃, 丁菲, 張明明
【申請人】揚子江藥業(yè)集團南京海陵藥業(yè)有限公司, 南京海陵中藥制藥工藝技術(shù)研究有限公司
【公開日】2015年9月23日
【申請日】2015年6月9日