一種含有葫蘆素的乳劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域的藥用制劑，具體是一種含有萌蘆素的乳劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 萌蘆素（Cucurbitacins)為萌蘆素類成分混合物的通稱，主要來自萌蘆科植物， 它具有多種生物活性，其中以保肝、抗肝炎和細(xì)胞毒作用尤其引人注目。該類化合物的基本 骨架結(jié)構(gòu)為：
[0003]
[0004] 萌蘆素 B (CuB) :R1-OH，R2- = 0, R3-H，R4-Ac，Δ 23, 24 ;
[0005] 異萌蘆素 B (異 CuB) : Rl- = 0, R2-OH, R3-H, R4-Ac, Δ 23, 24 ;
[0006] 萌蘆素 D (CuD) :R1-OH，R2- = 0, R3-H，R4-H，Δ 23, 24 ;
[0007] 萌蘆素 E (CuE) : R1-OH, R2- = 0, R3-H, R4-Ac, Δ 1，2, Δ 23, 24 ;
[0008] 萌蘆素 I (CuI) :R1-OH，R2- = 0, R3-H，R4-H，Δ 1，2, Δ 23, 24。
[0009] 它們之間的區(qū)別在于C2、C3、C19、C24位的羥基化，C3的羰基，Cl~C2之間的雙 鍵，C23~C24之間的雙鍵以及C25位羥基的乙?；Ａ硗?，萌蘆素衍生物還包括萌蘆素糖 昔等。
[0010] 從結(jié)構(gòu)式中不難看出，該類化合物存在多個(gè)不飽和鍵和/或酯鍵，這導(dǎo)致萌蘆素 類成分易被氧化和/或水解，即萌蘆素穩(wěn)定性較差，容易被光、水、高溫等條件破壞。
[0011] 市場(chǎng)上已有的以萌蘆素為主要活性成分的制劑為片劑和膠囊劑，主要用于濕熱毒 盛所致迀延性肝炎、慢性肝炎及原發(fā)性肝癌的輔助治療。因?yàn)閮煞N制劑中的萌蘆素均是以 粉末形式入藥，且萌蘆素是疏水性藥物，導(dǎo)致已有制劑存在生物利用度低、不良反應(yīng)明顯等 問題。這在一定程度上限制了萌蘆素在臨床上的廣泛應(yīng)用。
[0012] 為此，研宄人員嘗試將萌蘆素制成乳劑，以克服現(xiàn)有固體制劑存在的不足，如發(fā)明 專利申請(qǐng)"一種萌蘆素口服脂質(zhì)納米乳劑及其制備方法"（【申請(qǐng)?zhí)枴?01110431331. 7)等。該 研宄從制劑角度進(jìn)行了穩(wěn)定性研宄，并得到了物理穩(wěn)定性（乳劑抗凍融、耐高溫滅菌等）良 好的萌蘆素乳劑，但經(jīng)考察發(fā)現(xiàn)，該口服脂質(zhì)納米乳劑中萌蘆素的化學(xué)穩(wěn)定性欠佳。
[0013] 穩(wěn)定性是對(duì)藥物制劑的基本要求，藥物若分解變質(zhì)，輕則藥效降低，重則可能產(chǎn)生 毒副作用。所以，藥物制劑的穩(wěn)定性是其發(fā)揮安全有效性的重要前提。此外，穩(wěn)定性直接決 定保質(zhì)期長(zhǎng)短，過短的保質(zhì)期無(wú)疑會(huì)升高廢藥率，造成極大浪費(fèi)。因此，提供一種更為安全、 穩(wěn)定的萌蘆素乳劑至關(guān)重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的含有萌蘆素的乳劑，該乳劑與現(xiàn)有萌蘆素固體制 劑相比，不但提高了生物利用度，更顯著提高了乳劑中萌蘆素的穩(wěn)定性，安全有效，服用方 便。
[0015] 本發(fā)明提供了一種含有萌蘆素的乳劑，該乳劑由以下重量百分比的組分制成： 萌蘆素0. 001 %~0. 1%、中鏈甘油三酸酯和/或大豆油20%~40%、大豆磷脂0. 8%~ 1.6%、聚氧乙烯40氫化蓖麻油1.2%~2. 4%、甘油5%~20%、維生素 E 0.005%~ 0.05 %及余量的水。
[0016] 上述的水為蒸餾水。
[0017] 為解決現(xiàn)有萌蘆素固體制劑在臨床應(yīng)用中的不足，發(fā)明人曾經(jīng)研宄并制得了萌蘆 素的乳劑（專利【申請(qǐng)?zhí)枴?01110431331. 7)，但經(jīng)長(zhǎng)期6個(gè)月的放置，發(fā)現(xiàn)該乳劑中萌蘆素的 含量下降率高達(dá)約8%，難以達(dá)到藥品質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)要求。因此，又進(jìn)行了大量研宄，希望通過添 加抗氧劑（穩(wěn)定劑）等常規(guī)方法提高萌蘆素穩(wěn)定性。但結(jié)果發(fā)現(xiàn)，向處方中加入常規(guī)用量 的常用抗氧劑（維生素 E、維生素 C、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉及依地酸鈣鈉等）、pH調(diào)節(jié)劑 (檸檬酸、磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液等）、惰性氣體（如氮?dú)猓┑?，均無(wú)法解決萌蘆素乳 劑化學(xué)穩(wěn)定性差的問題。
[0018] 在不斷摸索中，發(fā)明人驚喜地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以中鏈甘油三酸酯（MCT)和/或大豆油 (LCT)為油相時(shí)，增加油相及甘油的用量至特定范圍（油溶劑20%~40%，甘油5%~ 20%)可明顯提升乳劑中萌蘆素的穩(wěn)定性。甘油在乳劑中用作抗凍劑已有報(bào)道，并取得了 良好的效果，但將其用作穩(wěn)定劑，特別是萌蘆素的穩(wěn)定劑至今沒有任何公開或報(bào)道。
[0019] 雖然單獨(dú)以維生素 E為穩(wěn)定劑無(wú)法使乳劑中萌蘆素的穩(wěn)定性達(dá)到要求，但在上述 兩者配合的前提下，輔以維生素 E可對(duì)乳劑中的萌蘆素起到進(jìn)一步的保護(hù)作用。
[0020] 本發(fā)明所述乳劑，在顯著提高萌蘆素穩(wěn)定性的同時(shí)，很好的兼顧了制劑的物理穩(wěn) 定性，高溫滅菌或反復(fù)凍融對(duì)本發(fā)明乳劑沒有明顯影響。
[0021] 眾所周知，隨著油相比例的不斷加大，乳劑的粘度及粒徑也會(huì)隨之增大，而乳劑過 粘或粒徑過大會(huì)降低制劑（乳劑）的物理穩(wěn)定性和患者的順應(yīng)性。而上述特定用量的油溶 劑既輔助提高了乳劑中萌蘆素的穩(wěn)定性，又未到達(dá)影響乳劑物理穩(wěn)定性（離心穩(wěn)定性、凍 融穩(wěn)定性）的程度，可兼顧萌蘆素、制劑的穩(wěn)定性和乳劑臨床應(yīng)用的依從性。這有效彌補(bǔ)了 萌蘆素片劑、膠囊劑生物利用度低、副作用明顯的缺陷及萌蘆素乳劑化學(xué)穩(wěn)定性差的不足， 并為廣大患者提供了一種更為安全有效、易于服用的藥物選擇。
[0022] 上述的萌蘆素選自萌蘆科植物、十字花科、玄參科、秋海棠科、杜英科、四數(shù)本科植 物或真菌中提取的四環(huán)三萜化合物，為單體萌蘆素 B或萌蘆素 E，或以萌蘆素 B為主的混合 物。該混合物包含萌蘆素 A、萌蘆素 B、萌蘆素 C、萌蘆素 D、萌蘆素 E、萌蘆素 BE、萌蘆素 I、萌 蘆素 Q、萌蘆素 S、雙氫萌蘆素 A、雙氫萌蘆素 B、雙氫萌蘆素 C、雙氫萌蘆素 D、雙氫萌蘆素 E、 雙氫萌蘆素 I、雙氫萌蘆素 Q、雙氫萌蘆素 S、異萌蘆素 A、異萌蘆素 B、異萌蘆素 C、異萌蘆素 D、異萌蘆素 E、異萌蘆素 I、異萌蘆素 Q、異萌蘆素 S和其糖苷中的一部分。
[0023] 本發(fā)明乳劑所述的萌蘆素用量為0. 005%~0. 05%，在一優(yōu)選實(shí)施例中為0. 01 %; 所述的大豆磷脂用量為1. 〇%~1. 4%，進(jìn)一步優(yōu)選為1. 2% ;所述的聚氧乙烯40氫化蓖麻 油用量為1. 8%~2. 4%，進(jìn)一步優(yōu)選為2. 4% ;所述的中鏈甘油三酸酯和/或大豆油的用 量?jī)?yōu)選為25 %~35 %，特別優(yōu)選為25 %~35 %的中鏈甘油三酸酯；所述的甘油用量?jī)?yōu)選為 5%~10% ;所述的維生素 E的優(yōu)選用量為0.005%~0.02%。該優(yōu)選配比可使乳劑的物 理穩(wěn)定性及乳劑中萌蘆素的化學(xué)穩(wěn)定更佳。
[0024] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所述的中鏈甘油三酸酯和/或大豆油的用量在25%~40%范圍內(nèi) 時(shí)，乳劑中萌蘆素的穩(wěn)定性均具有明顯提高，但考慮到服用過多油脂對(duì)人體的不利影響，用 量?jī)?yōu)選為25 %~35%。
[0025] 在另一優(yōu)選實(shí)施例中，所述乳劑由以下重量百分比的組分制成：萌蘆素0.01%、 中鏈甘油三酸酯25%、大豆磷脂1. 2%、聚氧乙烯40氫化蓖麻油2. 4%、甘油6%、維生素 E 0. 01 %及余量的水。通過經(jīng)典恒溫法預(yù)測(cè)該優(yōu)選實(shí)施例制得乳劑的有效期，結(jié)果保質(zhì)期可 達(dá)3年，說明所述乳劑中萌蘆素非常穩(wěn)定。
[0026] 在又一優(yōu)選實(shí)施例中，所述乳劑由以下重量百分比的組分制成：萌蘆素0.01%、 中鏈甘油三酸酯30%、大豆磷脂1. 6%、聚氧乙烯40氫化蓖麻油1. 8%、甘油8%、維生素 E 0. 01 %及余量的水。
[0027] 再一優(yōu)選實(shí)施例中，所述乳劑由以下重量百分比的組分制成：萌蘆素0.01%、中 鏈甘油三酸酯30%、大豆磷脂1. 2%、聚氧乙烯40氫化蓖麻油2. 4%、甘油10%、維生素 E 0. 01 %及余量的水。
[0028] 本發(fā)明所述的乳劑可通過本領(lǐng)域常規(guī)工藝制得。
[0029] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，提供所述乳劑的制備方法。該制備方法為：稱取萌蘆 素、中鏈甘油三酸酯和/或大豆油、大豆磷脂、聚氧乙烯40氫化蓖麻油和維生素 E組成油 相；稱取甘油，溶于處方量的蒸餾水中組成水相，將兩相分別加熱至50~80°C，待油相中物 質(zhì)完全溶解后，在持續(xù)攪拌的條件下，將水相緩慢加入到油相中，繼續(xù)攪拌，制得初乳；補(bǔ)加 蒸餾水至總量，均質(zhì)，即得。
[0030] 上述的均質(zhì)可選用常規(guī)設(shè)備完成，如微射流儀或均質(zhì)機(jī)。根據(jù)乳劑的平均粒徑確 定均質(zhì)次數(shù)。
[0031] 上述方法進(jìn)一步為：稱取萌蘆素、中鏈甘油三酸酯和/或大豆油、大豆磷脂、聚氧 乙烯40氫化蓖麻油和維生素 E組成油相；稱取甘油，溶于處方量的蒸餾水中組成水相；將 兩相分別加熱至約60°C，待油相中物質(zhì)完全溶解后，在磁力攪拌條件下，將水相緩慢加入到 油相中，繼續(xù)攪拌約l〇min，制得初乳；加蒸餾水至總量，均質(zhì)，分裝，密封，滅菌，即得。
[0032] 為了更好的保證萌蘆素在乳劑中的穩(wěn)定性，該方法還可以有充氮的步驟，即分裝 后、加塞前充氮，再密封。
[0033] 所述的滅菌方法為本領(lǐng)域常規(guī)滅菌方法，如100°C流通蒸汽滅菌30min，選用該法 滅菌時(shí)，需在滅菌后冷水噴淋使乳劑迅速降至室溫。
[0034] 發(fā)明人還對(duì)本