治療偏頭痛的方法
【專利說明】
[0001] 本申請是2013年11月27日提交的中國專利申請?zhí)?013106185153的分案申請， 其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及治療偏頭痛的方法，特別是涉及使用蘿卜提取物 或由其得到的單體化合物來治療偏頭痛的方法。本發(fā)明還涉及蘿卜提取物或由其得到的單 體化合物在制備治療和/或預(yù)防偏頭痛及其并發(fā)癥的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0003] 偏頭痛是反復(fù)發(fā)作的一種搏動性頭痛，屬眾多頭痛類型中的"大戶"。發(fā)作前常有 閃光、視物模糊、肢體麻木等先兆，同時可伴有神經(jīng)、精神功能障礙。它是一種可逐步惡化的 疾病，發(fā)病頻率通常越來越高。
[0004] 偏頭痛約數(shù)分鐘至一小時左右出現(xiàn)一側(cè)頭部一跳一跳的疼痛，并逐漸加劇，直到 出現(xiàn)惡心、嘔吐后，感覺才會有所好轉(zhuǎn)。在安靜、黑暗環(huán)境內(nèi)或睡眠后頭痛緩解。在頭痛發(fā) 生前或發(fā)作時可伴有神經(jīng)、精神功能障礙。據(jù)研宄顯示，偏頭痛患者比平常人更容易發(fā)生大 腦局部損傷，進(jìn)而引發(fā)中風(fēng)。其偏頭痛的次數(shù)越多，大腦受損傷的區(qū)域會越大。
[0005] 偏頭痛主要包括典型性偏頭痛、普通型偏頭痛和叢集性偏頭痛三大類。典型性偏 頭痛特點是多數(shù)病人呈周期性發(fā)作，女性多見。發(fā)病前大部分病人可出現(xiàn)視物模糊、閃光、 幻視、盲點、眼脹、情緒不穩(wěn)，幾乎所有病人都怕光，數(shù)分鐘后即出現(xiàn)一側(cè)性頭痛，大多數(shù)以 頭前部、顳部、眼眶周圍、太陽穴等部位為主?？删窒弈骋徊课?，也可擴延整個半側(cè)，頭痛劇 烈時可有血管搏動感或眼球跳出感。疼痛一般在1~2小時達(dá)到高峰，持續(xù)4~6小時或十 幾小時，重者可歷時數(shù)天，病人頭痛難忍十分痛苦。普通型偏頭痛占偏頭痛患者的80%，比 較常見，發(fā)病前可沒有明顯的先兆癥狀，也有部分病人在發(fā)病前有精神障礙、疲勞、哈欠、食 欲不振、全身不適等表現(xiàn)，女性月經(jīng)來潮、飲酒、空腹饑餓時也可誘發(fā)疼痛。頭痛多呈緩慢加 重，疼痛部位可為一側(cè)或雙側(cè)，也有的為整個頭部，疼痛的程度也較典型性偏頭痛輕。叢集 性偏頭痛的特點是沒有先兆癥狀，每次發(fā)作的時間大致相同。頭痛常突然開始，持續(xù)30~ 120分鐘，在一天內(nèi)可發(fā)生多次，臨床表現(xiàn)可出現(xiàn)眼眶發(fā)脹、流淚、眼結(jié)膜充血、鼻塞、出汗、 痛側(cè)顏面部燒灼感等，典型病例可見頭皮血管增粗、彎曲等。此外，偏頭痛還包括家族偏癱 性偏頭痛、腹痛性偏頭痛、神經(jīng)精神性偏頭痛、基底動脈性偏頭痛、視網(wǎng)膜性偏頭痛和月經(jīng) 期偏頭痛等。
[0006] 目前常用的治療和/或預(yù)防偏頭痛的藥物主要有阿斯匹林、布洛芬、麥角胺制劑、 舒馬曲坦、普萘洛爾、苯噻啶、美西麥角、尼莫地平、氟桂利嗪、丙戊酸鈉、阿米替林、可樂定 等化學(xué)品，然而人們?nèi)匀黄诖行碌闹委熀?或預(yù)防偏頭痛的方法，特別是使用天然產(chǎn)物 來治療和/或預(yù)防偏頭痛的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種使用天然產(chǎn)物來治療和/或預(yù)防偏頭痛的方法。本發(fā) 明人發(fā)現(xiàn)使用蘿卜提取物可以有效地治療和/或預(yù)防偏頭痛及其并發(fā)癥或者減輕偏頭痛 癥狀。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。
[0008] 為此，本發(fā)明第一方面提供了蘿卜提取物在制備治療和/或預(yù)防偏頭痛及其并發(fā) 癥的藥物中的用途。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的用途，其中所述蘿卜提取物是蘿卜水提物或蘿卜汁液經(jīng)正 丁醇萃取得到的提取物。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的用途，其中所述蘿卜提取物是蘿卜水提物或蘿卜汁液經(jīng)濃 縮成濃溶液，或者濃縮干燥后用水混懸成混懸液，所得濃溶液或混懸液進(jìn)一步經(jīng)正丁醇萃 取得到的提取物。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的用途，其中所述蘿卜提取物是蘿卜水提物或蘿卜汁液經(jīng)濃 縮成濃溶液，或者濃縮干燥后用水混懸成混懸液，所得濃溶液或混懸液進(jìn)一步依次經(jīng)下述 溶劑萃?。赫和椤⒍燃淄?、乙酸乙酯、和正丁醇，將正丁醇萃取部分經(jīng)濃縮得到的提取 物。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的用途，其中所述蘿卜提取物是蘿卜水提物或蘿卜汁液經(jīng)濃 縮成濃溶液，或者濃縮干燥后用水混懸成混懸液，所得濃溶液或混懸液進(jìn)一步依次經(jīng)下述 溶劑萃?。赫和椋?次）、二氯甲烷（3次）、乙酸乙酯（3次）、和正丁醇（3次），將合并的 正丁醇萃取部分經(jīng)濃縮得到的提取物。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的用途，其中所述濃溶液或混懸液，其每IL相當(dāng)于鮮蘿卜的 重量為20~100kg，例如20~80kg，例如30~75kg。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的用途，其中所述濃溶液或混懸液與所述萃取溶劑之間的體 積比是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)經(jīng)驗可以容易確定的，并且萃取溶劑用量可能影響提取效率， 但是并不影響本發(fā)明提供新的制藥用途的實質(zhì)。例如水相（即濃溶液或混懸液）與有機相 (即萃取溶劑）的體積比可以是1 : (〇· 2~5)，例如是1 : (0· 25~5)，例如是1 : (0· 5~5)。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的用途，其中在萃取時每種萃取溶劑萃取1~5次，例如2~ 4次，例如3次。萃取次數(shù)亦是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)經(jīng)驗可以容易確定的，并且萃取次數(shù)可 能影響提取效率，但是并不影響本發(fā)明提供新的制藥用途的實質(zhì)。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的用途，其中所述蘿卜提取物給予哺乳動物例如人的每日劑 量通常是以有效劑量的量使用的。在一個實施方案中，是以可以有效治療和/或預(yù)防偏頭 痛及其并發(fā)癥或者減輕偏頭痛癥狀的量使用。在一個實施方案中，是以可以有效減輕或緩 解偏頭痛癥狀的量使用。在一個實施方案中，蘿卜提取物給予成人的每日劑量，折算成鮮蘿 卜的重量，為 〇· OOl-lOOOg，例如 〇· 01-500g，例如 0· l-100g，例如 0· 5-50g，例如 0· 5-25g， 例如0. 5-10g，例如0. 5-5g，例如l-2g。在一個實施方案中，蘿卜提取物給予成人的每日劑 量，折算成鮮蘿卜的重量，為OOl-lOOOg，例如01_500g，例如0· l-100g，例如0· 5-50g， 例如0. 5-25g，例如2-25g，例如5-25g，例如10-25g。在一個實施方案中，蘿卜提取物給予 成人的每日劑量，折算成鮮蘿卜的重量，為0.0 l-lOOOg，例如0. l-500g，例如l-100g，例如 5-100g，例如 10-100g。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的用途，其中所述藥物是口服用制劑或局部用制劑。在一個 實施方案中，所述藥物是局部用制劑。在一個實施方案中，所述藥物是經(jīng)鼻給藥制劑。在一 個實施方案中，所述藥物是液體或半固體制劑。在一個實施方案中，所述藥物是溶液劑或凝 膠劑。在一個實施方案中，所述藥物選自噴霧劑、滴鼻劑、凝膠劑、塞鼻劑。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的用途，其中所述藥物是呈滴鼻劑或噴鼻劑的液體制劑形 式。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的用途，其中所述滴鼻劑或噴鼻劑給予人受試者時，該滴鼻 劑或噴鼻劑的每次劑量可以為10-500U1，優(yōu)選為10-250U1，更優(yōu)選為50-250U1。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的用途，其中所述滴鼻劑或噴鼻劑的液體劑型每ml中，含有 蘿卜提取物的量，折算成鮮蘿卜的重量計，為l-l〇〇〇g，例如10_500g，例如25-250g，例如 50-200g〇
[0021] 進(jìn)一步地，本發(fā)明人從蘿卜中提取得到以下式1化合物，
[0022]
[0023] 出人意料地發(fā)現(xiàn)，該式1化合物具有顯著的抗偏頭痛效果。
[0024] 為此，本發(fā)明第二方面提供了以下式1化合物在制備治療和/或預(yù)防偏頭痛及其 并發(fā)癥的藥物中的用途
[0025]
[0026] 式 1 化合物，其 CAS 登記號 1310411-24-5,其化學(xué)名為：（2S)-1-Methyl-2-azetid inemethanol，即（2S)-1-甲基-2-氮雜環(huán)丁燒甲醇。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明第二方面的用途，其中所述式1化合物給予哺乳動物例如人的每日 劑量通常是以有效劑量的量使用的。在一個實施方案中，是以可以有效治療和/或預(yù)防 偏頭痛及其并發(fā)癥或者減輕偏頭痛癥狀的量使用。在一個實施方案中，是以可以有效減 輕或緩解偏頭痛癥狀的量使用。在一個實施方案中，式1化合物給予成人的每日劑量，為 0.0 l-lOOOmg，例如0. l-500mg，例如0. l-250mg，例如l-100mg。在一個實施方案中，式1化 合物給予成人的每日劑量，為〇· Ι-lOOOmg，例如l-500mg，例如5-500mg，例如10-500mg。 在一個實施方案中，式1化合物給予成人的每日劑量，為〇. l-l〇〇〇mg，例如l-500mg，例如 5_250mg，例如 10_200mg。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明第二方面的用途，其中所述藥物是口服用制劑或局部用制劑。在一個 實施方案中，所述藥物是口服用制劑，在一個實施方案中，所述藥物是呈片劑或膠囊劑的形 式。在一個實施方案中，所述藥物是局部用制劑。在一個實施方案中，所述藥物是經(jīng)鼻給藥 制劑。在一個實施方案中，所述藥物是液體或半固體制劑。在一個實施方案中，所述藥物是 溶液劑或凝膠劑。在一個實施方案中，所述藥物選自噴霧劑、滴鼻劑、凝膠劑、塞鼻劑。
[0029] 進(jìn)一步地，本發(fā)明人從蘿卜中提取得到以下式2化合物，
[0030]
[0031] 出人意料地發(fā)現(xiàn)，該式2化合物具有顯著的抗偏頭痛效果。
[0032] 為此，本發(fā)明第三方面提供了以下式2化合物在制備治療和/或預(yù)防偏頭痛及其 并發(fā)癥的藥物中的用途
[0033]
[0034] 式 2 化合物，其 CAS 登記號 286856-07-3,其化學(xué)名為：3, 6-bis (1，1-dimethyleth yl)-2, 5-Piperazinedione，即 3, 6-二（1，1-二甲基乙基