一種治療帕金森病的中藥制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療帕金森病的中藥制劑，屬于中醫(yī)制藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 帕金森病（parkinson' s disease, F1D)，又稱為震顫麻搏，是一種慢性神經(jīng)退行性 疾病，其病理特征是中腦黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡，從而導(dǎo)致腦內(nèi)多巴 胺神經(jīng)遞質(zhì)減少，出現(xiàn)靜止性震顫、肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)減少等臨床癥狀。于1817年由英國 醫(yī)生Parkinson首次描述，但其確切的發(fā)病機(jī)制迄今尚不十分清楚，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)與其發(fā)病有 關(guān)的因素主要有年齡因素、環(huán)境因素和遺傳因素等。
[0003] 在工業(yè)化國家，ro患病率估計(jì)在0. 3%總?cè)丝谂c1%60歲以上社會(huì)人群；它影響所 有種族人群，其中男性略微易感。隨著社會(huì)老齡化的加劇，ro正日益成為我國一個(gè)嚴(yán)重的 醫(yī)學(xué)與社會(huì)問題，亟待解決。
[0004] ro對(duì)患者和社會(huì)均有極大的危害性，主要表現(xiàn)在：
[0005] ①病程長：ro雖然不影響壽命，但患者一般仍需終身服藥治療。
[0006] ②并發(fā)癥多：ro患者常伴有導(dǎo)頑固性便秘、吞咽困難、視聽障礙、高血壓、動(dòng)脈粥 樣硬化癥、冠心病、糖尿病等并發(fā)癥。
[0007] ③社會(huì)危害極大：患者不但部分喪失勞動(dòng)能力，還要承受終身的藥物治療，承擔(dān)巨 大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，可見其社會(huì)危害性極大。
[0008] 目前市場(chǎng)上治療帕金森病的主要藥物為左旋多巴制劑。然而，長期使用該藥可出 現(xiàn)異動(dòng)癥、劑末現(xiàn)象和"開關(guān)"現(xiàn)象等嚴(yán)重副反應(yīng)，并可增加腦內(nèi)自由基生成，損傷多巴胺神 經(jīng)元。
[0009] 帕金森病屬中醫(yī)學(xué)"顫證"、"顫振"、"振掉"、"痙"以及"肝風(fēng)"等的范疇。中醫(yī)對(duì) 顫證的記述始見于《內(nèi)經(jīng)》，《素問·至真要大論》提出"諸風(fēng)掉眩皆屬于肝"，其中"掉"即指 振顫。近10年來中醫(yī)藥（包括針灸）治療帕金森病主要以滋補(bǔ)肝腎法、熄風(fēng)止顫法、益氣 養(yǎng)血熄風(fēng)法、活血化瘀法、通絡(luò)熄風(fēng)法及滌痰法等為主要治法，并顯示出一定的療效。
[0010] 在我國，應(yīng)用中醫(yī)藥治療ro具有顯著的優(yōu)勢(shì)特色，具有良好的推廣應(yīng)用價(jià)值。臨 床實(shí)踐顯示，中醫(yī)藥治療ro具有六方面優(yōu)勢(shì)特色：i)對(duì)早期還沒接受西藥治療的患者，單 用中藥可控制或改善癥狀；2)對(duì)已經(jīng)服用西藥的患者加服中藥后，可減少西藥用量、減輕西 藥副作用、增強(qiáng)西藥療效；3)中藥還具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以延緩病情發(fā)展；4)中藥能調(diào)理 體質(zhì)，提高患者生活質(zhì)量；5)服用中藥不但可改善帕金森病臨床癥狀，還能明顯改善帕金森 病病人便秘、失眠、焦慮、乏力等非運(yùn)動(dòng)癥狀；6)中醫(yī)中藥治療在費(fèi)用方面，較西藥治療也有 一定的優(yōu)勢(shì)。
[0011] 為此，利用中醫(yī)藥治療帕金森病以其作用低成本、療效好、幾乎不含違禁成分的特 點(diǎn)日益顯示出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，成為了研究的熱點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的在于提供一種治療帕金森病的中藥制劑，解決以上技術(shù)問題。
[0013] 本發(fā)明所解決的技術(shù)問題可以采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
[0014] 一種治療帕金森病的中藥制劑，所述中藥制劑的原料藥組成為：
[0015] 鉤藤 1~5 重量份 熟地黃1~10 重量份 當(dāng)歸 2~10 重量份 白茍 1~5 重量份 知母 1~5 重量份。
[0016] 所述中藥制劑的原料藥組成為：
[0017] 鉤藤 2 重量份 熟地黃3 重量份 當(dāng)歸 4 重量份 白芍 2 重量份 知母 2 重量份。
[0018] 所述中藥制劑的原料藥經(jīng)常規(guī)方法，加入常規(guī)輔料制成臨床上接受的中藥口服制 劑。
[0019] 所述中藥口服制為劑湯劑、顆粒劑、片劑或膠囊劑。
[0020] 由于本發(fā)明采用上述的技術(shù)方案，相比于現(xiàn)有技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0021] 本發(fā)明所述的治療帕金森病的中藥制劑以鉤藤為君藥，其所含的生物堿能顯著 抑制小鼠的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，這一作用可能與其調(diào)節(jié)中樞多巴胺系統(tǒng)有關(guān)，而且鉤藤堿能調(diào)節(jié)腦 缺血大鼠紋狀體內(nèi)和海馬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及代謝物的含量；所述當(dāng)歸、熟地黃中成分具有 養(yǎng)陰，生津等功效；所述白芍具有養(yǎng)血斂陰的作用，所述知母具有清心安神的作用；諸藥合 用，可標(biāo)本兼治，共同發(fā)揮溫腎養(yǎng)陰、行氣活血功用。全方配伍精當(dāng)、新穎，未見國內(nèi)外發(fā)明 專利報(bào)道。
[0022] 實(shí)驗(yàn)研究表明，采用證實(shí)本發(fā)明所述治療帕金森病的中藥制劑可改善MPTP誘發(fā) 的亞急性ro模型小鼠的爬桿和轉(zhuǎn)棍行為學(xué)，提高其紋狀體多巴胺的含量，提示具有治療帕 金森病的功效。
[0023] 研究表明，神經(jīng)毒素在ro的發(fā)病過程中起著重要作用。MPTP (1-甲基-4-苯 基-1，2, 3, 6-四氫吡啶）是一種合成的神經(jīng)毒素，其脂溶性的特點(diǎn)使其容易通過血腦屏障； MPTP本身毒性不高，但它能被腦膠質(zhì)細(xì)胞的MAO-B (單胺氧化酶-B)氧化代謝成高毒性的 MPP+( 1-甲基-4-苯基吡啶離子)，后者被多巴胺能神經(jīng)元通過末梢高親和力的多巴胺攝取 系統(tǒng)攝入，并在線粒體內(nèi)聚集，阻斷NADH氧化磷酸化系統(tǒng)，干擾ATP合成，進(jìn)一步導(dǎo)致多巴 胺能神經(jīng)元變性壞死。
[0024] -、本發(fā)明所述治療帕金森病的中藥制劑的藥效學(xué)研究
[0025] L實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
[0026] 雄性小鼠，體重24± lg，購自上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司，生產(chǎn)許可 證號(hào)：SYXK (滬）2008-0016 ;飼養(yǎng)條件：動(dòng)物房標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)盒內(nèi)飼養(yǎng)，每盒5只。
[0027] 2.受試藥物
[0028] 采用本發(fā)明實(shí)施例2做為受試藥物
[0029] L-DOPA :美多芭（多巴絲肼片)，上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930198,批 號(hào)：SH0436。
[0030] MPTP :Sigma 公司產(chǎn)品，批號(hào)：128kl549。
[0031] 其余試劑均購自北京化學(xué)試劑公司，純度為分析純。
[0032] 3、實(shí)驗(yàn)方法
[0033] 3. 1模型建立
[0034] 小鼠采用轉(zhuǎn)棍法（Rotarod test)提前訓(xùn)練3天，將運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)的小鼠剔除，隨機(jī) 分組，每組15只。小鼠每天腹腔注射MPTP (溶于生理鹽水）20mg/kg -次，連續(xù)10天。
[0035] 3. 2分組給藥
[0036] 分為正常對(duì)照組、MPTP模型組、發(fā)明藥物組、L-D0PA50mg/kg。試驗(yàn)藥物溶于無菌 雙蒸水中，美多芭片劑（L-DOPA)懸浮于0. 5% CMC-Na中。試驗(yàn)藥物、L-DOPA給藥后30min 腹腔注射MPTP20mg/kg，每天一次，連續(xù)10天。MPTP停止注射后繼續(xù)給予小鼠試驗(yàn)藥物、 L-DOPA每天一次，連續(xù)7天。正常對(duì)照組口服和腹腔注射相同劑量的無菌雙蒸水和生理鹽 水，MPTP模型組口服給予相同劑量的無菌雙蒸水。
[0037] 3. 3行為學(xué)檢測(cè)
[0038] 采用轉(zhuǎn)棍法和爬桿法（Pole test)來評(píng)價(jià)小鼠的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力。
[0039] ①轉(zhuǎn)棍法：轉(zhuǎn)棍儀為直徑3cm，長約為50cm，用隔板分隔為5段的水平桿，保證動(dòng) 物彼此不受影響。轉(zhuǎn)棍儀轉(zhuǎn)速設(shè)為恒速12轉(zhuǎn)/min。將小鼠置于桿上，打開開關(guān)，開始計(jì) 時(shí)，記錄從開始轉(zhuǎn)棍到小鼠從桿上掉下的時(shí)間，記為潛伏期（即第一次掉落的時(shí)間），以此表 示其運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力。每只小鼠測(cè)試3次，每次間隔0.5h，取平均值。小鼠于實(shí)驗(yàn)的第5天， 9天和16天轉(zhuǎn)棍測(cè)試。
[0040] ②爬桿法：爬桿法用一直徑13mm，高50cm，頂部有一直徑3cm的木球的光滑木桿， 垂直放置，將小鼠頭向下放置在桿的頂部球上，讓其沿桿自然爬下，觀察動(dòng)物在爬下過程中 的行為。小鼠爬下過程中的行為按標(biāo)準(zhǔn)記分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：5分：四肢并用，一步一步協(xié)調(diào) 向下爬行；4分：一步一步向下爬行但兼有后肢滑行行為；3分：爬過一半距離后向下滑行， 但可抱緊桿；2分：未爬過一半距離即出現(xiàn)滑行行為；1分：爬過一半距離后不能抓桿從桿 上掉落；〇分：未爬過一半距離即不能抓桿，從桿上掉落。實(shí)驗(yàn)前每只小鼠訓(xùn)練兩次。于實(shí) 驗(yàn)第6,10,17天爬桿測(cè)試，每只小鼠測(cè)試2次，每次間隔0. 5h，按照上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，取平 均值。
[0041] 3. 4紋狀體多巴胺水平檢測(cè)
[0042] 高效液相色譜儀：Agilentl200。
[0043] ①色譜條件：流動(dòng)相：乙酸鈉一檸檬酸緩沖液，含檸