一種含有serelaxin的藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有serelaxin的藥物組合物及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 急性心力衰竭（AHF)或急性失代償性心力衰竭（ADHF)包含種類繁雜的一組障礙， 其通常包括呼吸困難(呼吸短促)、水腫(液體潴留)和疲勞。例如，因充血性心力衰竭惡化而 出現(xiàn)呼吸短促的患者將落入AHF患者組中。因此，AHF可以是功能性和/或結(jié)構(gòu)性疾病。
[0003] 目前在治療急性心力衰竭的傳統(tǒng)用藥中，正性肌力藥、利尿劑及血管擴張藥不僅 作用單一，而且各有其內(nèi)在的局限性，在改善心力衰竭癥狀的同時導(dǎo)致了神經(jīng)內(nèi)分泌激素 的激活，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)和左室收縮功能障礙，使心力衰竭加重，病情惡化。
[0004] serelaxin是一種重組人松弛素-2,松弛素-2在懷孕期間可提供大量有益的心血 管影響，在急性心力衰竭中能引起血管擴張，降低血液從心臟泵入身體的阻力，可用于治療 人類個體的急性失代償性心力衰竭。
[0005] 采用現(xiàn)有注射劑制備技術(shù)制備獲得的serelaxin注射液會出現(xiàn)澄清度不合格、有 可見異物的現(xiàn)象，同時出現(xiàn)含量下降和有關(guān)物質(zhì)增加的現(xiàn)象，而且上述注射液對光敏感，在 光照下出現(xiàn)含量下降和有關(guān)物質(zhì)增加、顏色變深和出現(xiàn)煙霧、沉淀等問題。因此，開發(fā)能夠 有效避免上述缺陷的serelaxin注射液就顯得尤為重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷，一方面提供了一種含有serelaxin的藥 物組合物，其包含治療有效量的serelaxin或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載 體，所述的藥學(xué)上可接受的載體包括緩沖液、滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑和抗氧化劑。
[0007] 在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，serelaxin藥學(xué)上可接受的鹽為serelaxin的醋酸 鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽，磷酸鹽或檸檬酸鹽。
[0008] serelaxin或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物組合物中的濃度優(yōu)選為0· lmg/ml~ 30mg/ml，更加優(yōu)選為 0· lmg/ml ~10mg/ml，最優(yōu)選為 0· lmg/ml ~3mg/ml。
[0009] 在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、果糖、氯 化鎂、山梨醇、乳糖或蔗糖，更加優(yōu)選為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖。
[0010] 氯化鈉在藥物組合物中的濃度優(yōu)選為lmg/ml~10mg/ml，甘露醇或葡萄糖在藥物 組合物中的濃度優(yōu)選為l〇mg/ml~60mg/ml。
[0011] 在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，緩沖液選自醋酸鹽，磷酸鹽，枸櫞酸鹽或酒石酸鹽， 更加優(yōu)選為醋酸鹽。緩沖液在藥物組合物中的濃度優(yōu)選為l_30mM，更加優(yōu)選為1-lOmM。
[0012] 在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、鹽酸、醋酸、檸檬酸、酒石酸 或磷酸，更加優(yōu)選為醋酸或鹽酸。調(diào)節(jié)pH值為3. 5-6. 0,優(yōu)選為4. O~5. 5。
[0013] 在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，抗氧化劑選自硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、沒食子酸丙 酯、谷胱甘肽、硫脲、巰基乙酸、維生素 E或人體20種氨基酸，更加優(yōu)選為人體20種氨基酸、 谷胱甘肽或維生素 E，最優(yōu)選為谷胱甘肽，維生素 E，甲硫氨酸、苯丙氨酸或半胱氨酸。
[0014] 抗氧化劑在藥物組合物中的濃度優(yōu)選為0. 01mg/ml~10mg/ml，更加優(yōu)選為 0· Olmg/ml ~0· 5mg/ml，最優(yōu)選為 0· 05mg/ml ~0· 20mg/ml。
[0015] 本發(fā)明所述的藥物組合物是通過除菌過濾法制備而來的，優(yōu)選采用0.2μπι除菌 過濾器進行過濾。
[0016] 此外，本發(fā)明優(yōu)選制備成注射制劑組合物。
[0017] 本發(fā)明另一方面還提供了制備本發(fā)明所述的藥物組合物的方法，包括如下步驟：
[0018] 1、稱取處方量的serelaxin或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體；
[0019] 2、將藥學(xué)上可接受的載體分別溶解后，混合均勻，將serelaxin或其藥學(xué)上可接 受的鹽溶解后加入到混合均勻的載體液中混勻，繼續(xù)加注射用水至總體積；
[0020] 3、用pH調(diào)節(jié)劑將pH值調(diào)節(jié)到預(yù)定值后，攪拌混勻；
[0021] 4、采用除菌過濾法進行過濾，分裝。
[0022] 在發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，除菌過濾法是采用0. 2 μ m除菌過濾器進行過濾。
[0023] 采用本發(fā)明所述的制備方法制備而來的藥物組合物優(yōu)選為注射制劑組合物。
[0024] 本發(fā)明正是針對現(xiàn)有技術(shù)中所采用的serelaxin注射液所存在的缺陷，通過分別 對serelaxin或其鹽、緩沖液、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑和抗氧化劑的種類和濃度進行了大 量的篩選試驗，從而獲得了本發(fā)明的含有serelaxin的藥物組合物及其制備方法。
[0025] 穩(wěn)定性檢驗表明，本發(fā)明所制備的藥物組合物完全克服了現(xiàn)有serelaxin注射液 所存在的各種缺陷，貯藏24個月后，在含量、澄清度、可見異物及總雜質(zhì)方面均無明顯變 化，質(zhì)量穩(wěn)定。
[0026] 動物安全性試驗表明，本發(fā)明所制備的藥物組合物具有良好的組織相容性，安全 性好，符合國家對藥品安全性的評價，可供臨床注射使用。
【具體實施方式】
[0027] 下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明，旨在用于說明本發(fā)明而非限定本 發(fā)明。應(yīng)當指出，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā) 明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也同樣落入本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
[0028] 實施例1 :含有serelaxin的藥物組合物的制備
[0029] 1、制劑處方（以1000 ml計）
[0030] Serelaxin 醋酸鹽 IOOmg
[0031] 甘露醇 50g
[0032] 加注射用水至 1000 ml
[0033] 2、制備工藝
[0034] 將甘露醇用注射用水溶解，將serelaxin醋酸鹽用注射用水溶解后加入甘露醇溶 液中混勻，加入注射用水至1000 ml混合均勻。采用0.2μηι除菌過濾器過濾。以Llml/支 分裝在西林瓶中。
[0035] 實施例2 :含有serelaxin的藥物組合物的制備
[0036] 1、制劑處方（以1000 ml計）
[0037] Serelaxin 200mg
[0038] 葡萄糖 50g
[0039] 加注射用水至 1000ml
[0040] 2、制備工藝
[0041] 將葡萄糖用注射用水溶解，將serelaxin用注射用水溶解后加入葡萄糖溶液中混 勻，加入注射用水至1000 ml混合均勻。采用0.2μηι除菌過濾器過濾。以Llml/支分裝在 西林瓶中。
[0042] 實施例3 :含有serelaxin的藥物組合物的制備
[0043] 1、制劑處方（以1000 ml計）
[0044] Serelaxin 500mg
[0045] 氯化鈉 9. Og
[0046] 加注射用水至 1000 ml
[0047] 2、制備工藝
[0048] 將氯化鈉用注射用水溶解,將serelaxin用注射用水溶解后加入氯化鈉溶液中混 勻，加入注射用水至1000 ml混合均勻。采用0. 2 μ m除菌過濾器過濾。以I. Iml/支分裝在 西林瓶中。
[0049] 實施例4 :含有serelaxin的藥物組合物的制備
[0050] 1、制劑處方（以1000 ml計）
[0051] Serelaxin 300()mg 甘露醇 65g 醋酸 調(diào)pH3.0 加注射用水至 丨OOOm丨
[0052] 2、制備工藝
[0053] 將甘露醇用注射用水溶解，將serelaxin用注射用水溶解后加入甘露醇溶液中混 勻，加注射用水至1000 ml混合均勻，用醋酸調(diào)節(jié)pH為3. 0,混合均勻。采用0. 2 μ m除菌過 濾器過濾。以I. Iml/支分裝在西林瓶中。
[0054] 實施例5 :含有serelaxin的藥物組合物的制備
[0055] 1、制劑處方（以1000 ml計）
[0056] Serelaxin 酷酸鹽 200 mg 甘露醇 50g 氫氧化鈉 調(diào)pH7.0 加注射用水至 i OOOm丨
[0057] 2、制備工藝
[0058] 將甘露醇用注射用水溶解，將serelaxin醋酸鹽用注射用水溶解后加入甘露醇 溶液中混勻，加注射用水至1000 ml混合均勻,用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為7. 0,混合均勻。采用 0. 2 μ m除菌過濾器過濾。以I. Iml/支分裝在西林瓶中。
[0059] 實施例6 :含有serelaxin的藥物組合物的制備
[0060] 1、制劑處方（以1000 ml計）
[0061] Serelaxin 鹽酸鹽 IOOmg 氯化鈉 9.0g 稀鹽酸 調(diào)pH3.5 甲硫氨酸 SOmg 加注射用水至 I OOOml
[0062] 2、制備工藝
[0063] 將氯化鈉、甲硫氨酸分別用注射用水溶解后混合,將serelaxin鹽酸鹽用注射用 水溶解后加入上述溶液中混勻，加注射用水至1000 ml混合均勻,用稀鹽酸調(diào)pH為3. 5。采 用0. 2 μ m除菌過濾器過濾。以I. Iml/支分裝在西林瓶中。
[0064] 實施例7 :含有serelaxin的藥物組合物的制備
[0065] 1、制劑處方（以1000 ml計）
[0066] Serelaxin It 酸 4 2 OOmg 甘露醇 45g 酸酸 ?Λ pH4.0
[0067] 甲鏡氨酸 IOmg 醋酸鹽緩沖液 30mM 加注射用水至 1000 ml
[0068] 2、制備工藝
[0069] 將甘露醇、甲硫氨酸分別用注射用水溶解后混合，加入醋酸鹽緩沖液中混合，將 serelax