含有蠟的緩釋制劑的制作方法
【專利說明】含有蠟的緩釋制劑
[0001] 本申請是2009年3月18日提交的發(fā)明名稱為"含有蠟的緩釋制劑"的中國專利 申請200980118222. 0的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請的交叉引用
[0003] 本申請要求2008年3月21日提交的美國臨時專利申請61/070, 332的優(yōu)先權(quán)，所 述申請的公開內(nèi)容援引加入本文。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 環(huán)丙沙星是對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有活性的廣譜抗生素。環(huán)丙沙星的 殺菌活性是由對拓?fù)洚悩?gòu)酶II (DNA促旋酶）和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的抑制所引起的，所述拓?fù)?異構(gòu)酶II和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV對于細(xì)菌DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)和重組是必需的。
[0006] Bayer Pharmaceuticals以商標(biāo)名Cipr〇K引入環(huán)丙沙星片劑。之后 在1991年引入Cipro?的靜脈制劑。可以在超過100個國家獲得Cipro?，且已批準(zhǔn)其用于 14種類型的感染，尤其是尿道感染，例如急性單純性膀胱炎、腎盂腎炎和慢性細(xì)菌性前列腺 炎。
[0007] 環(huán)丙沙星的緩釋形式于2002年12月13日經(jīng)FDA批準(zhǔn)，并且以商標(biāo)名Cipro XRie 由Bayer Pharmaceuticals銷售。Cipro XRk片劑是包衣的雙層片齊II，其由速釋層和溶蝕 性骨架（erosion-matrix)型的控釋層組成。配制Cipro XRk片齊[|，使其在一段延長的時 間釋放至少一些活性藥物成分。大約有35%的劑量包含于所述速釋組分中，而剩余的65% 則包含于緩釋骨架中。
[0008] Bayer生產(chǎn)的片劑包含兩種類型的環(huán)丙沙星原料藥（環(huán)丙沙星鹽酸鹽和環(huán)丙沙星 甜菜堿（堿））的組合。CipiO XR"'是以500mg或1000 mg(環(huán)丙沙星相當(dāng)量）的片劑強(qiáng)度 提供的。非活性成分為交聚維酮、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、聚乙二醇、無水膠態(tài)二氧化硅 (silica colloidal anhydrate)、琥泊酸和二氧化鈦。Cipro ,XR?片劑是橢圓形的接近白 色或微黃色的薄膜包衣片劑。
[0009] 在給藥Cipro XRK:后的約1小時至約4小時之間獲得環(huán)丙沙星的最大血漿濃 度。與經(jīng)批準(zhǔn)用于治療單純性尿道感染的250mg環(huán)丙沙星的速釋療法相比，每日一次 500mg Cipro XR?的Cmax更高，而24小時的曲線下面積相等。此外，藥代動力學(xué)研宄結(jié)果 表明，可以將Cipro XRk與食物一同給藥或者不與食物一同給藥（例如在空腹條件下的高 脂肪和低脂肪膳食）。
[0010] 美國專利公開2006/0275367描述了水溶性差的藥物的緩釋制劑。
[0011] 美國專利6, 039, 974描述了雙層片劑組合物，其在第一層中包含解充血藥、巴西 棕櫚蠟和抗粘劑；并在第二層中包含抗組胺藥。該專利公開了第一層中的大量的巴西棕櫚 蠟（59%至81% )和較低量的API。
[0012] 仍然需要生產(chǎn)生物等效于可商購劑型或USP劑型（例如CiproXRiy)的API的緩 釋制劑。
[0013] 發(fā)明概述
[0014] 依照本發(fā)明已公開緩釋制劑，其包含緩釋部分和速釋部分，其中所述緩釋部分包 含活性藥物成分和/或其鹽、溶劑合物或水合物（在下文中稱為"API"），以及至少一種蠟 系或蠟質(zhì)材料（下文中稱為"蠟"）。術(shù)語"蠟"意圖指脂肪酸、脂肪酸酯衍生物、高級醇、高 級醇酯衍生物以及如本文所述的其它物質(zhì)。
[0015] 依照本發(fā)明的另一實施方案，所述蠟選自高級脂肪酸、高級脂肪酸酯衍生物、高級 醇和高級醇衍生物。依照本發(fā)明的另一實施方案，所述蠟選自巴西棕櫚蠟、白蠟、蜂蠟、單硬 脂酸甘油酯、油酸甘油酯、石蠟和鯨蠟。
[0016] 依照另一實施方案，蠟在所述緩釋部分中的量為所述緩釋部分的約2重量％ w/w 至約40重量％ w/w。依照本發(fā)明的另一實施方案，蠟在所述緩釋部分中的量為所述緩釋部 分的約4重量％ w/w至約30重量％ w/w。依照本發(fā)明的另一實施方案，蠟在所述緩釋部分 中的量為所述緩釋部分的約6重量％ w/w至約23重量％ w/w。
[0017] 依照本發(fā)明的另一實施方案，所述API是水溶性游離堿和/或鹽（包括不溶性游 離堿的可溶性鹽）。依照本發(fā)明的另一實施方案，所述緩釋部分中的API選自普萘洛爾、酒 石酸美托洛爾、琥珀酸美托洛爾、加蘭他敏、安非他酮、地爾硫卓、奧昔布寧、氫氯噻嗪、二甲 雙胍、多巴胺（opamine)、環(huán)丙沙星、萬古霉素、去甲萬古霉素、柔紅霉素、長春花生物堿、塞 替利嗪、文拉法辛、阿片樣鎮(zhèn)痛藥、茶堿、維拉帕米、氨氯地平、托莫西汀、佐匹克隆、曲馬多、 噻嗎洛爾、曲司氯按（trospium)、普拉克索，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑 合物。
[0018] 依照本發(fā)明的另一實施方案，所述API在所述緩釋部分中的量為所述緩釋部分的 約5重量％ w/w至約75重量％ w/w。依照本發(fā)明的另一實施方案，所述緩釋部分包含所述 API的游離堿和鹽的混合物。
[0019] 依照本發(fā)明的另一實施方案，所述緩釋部分還包含其它骨架形成組分。所述骨架 形成組分可以選自例如癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生四烯酸和山崳酸。依 照本發(fā)明的另一實施方案，所述骨架形成組分選自琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、天冬氨 酸、谷氨酸、葡糖酸、乙酸、甲酸、鹽酸、硫酸、磷酸、親水聚合物、聚乙二醇、PH依賴型丙烯酸 酯聚合物或共聚物，以及造孔劑。
[0020] 依照本發(fā)明的另一實施方案，所述緩釋部分包含一種或多種添加劑。在一實施方 案中，將磷酸氫鈣（其可以選自例如二水合物形式或無水形式）用作所述制劑的緩釋部分 的骨架的不溶性填料。磷酸氫鈣的量一般為所述緩釋部分的約3重量％ w/w至約30重量％ w/w。在另一實施方案中，將淀粉或微晶纖維素用作不溶性填料。
[0021] 依照本發(fā)明的另一實施方案，所述速釋部分包含API，其可以與所述緩釋部分中的 API相同或不同。所述API可以是游離堿、鹽、溶劑合物或水合物、或它們的混合物。在另一 實施方案中，所述API是作為游離堿和鹽的混合物而存在。依照本發(fā)明的另一實施方案，所 述API在所述速釋部分中的量為所述速釋部分的約5重量％ w/w至約80重量％ w/w。
[0022] 依照本發(fā)明的另一實施方案，將緩釋部分和速釋部分在片劑、雙層片劑、膠囊劑或 任意其它適合的劑型（下文中稱為"劑型"）中結(jié)合。依照本發(fā)明的另一實施方案，所述緩 釋部分在所述劑型中的量為約9:1至約1:9。
[0023] 依照本發(fā)明的另一實施方案，在約1小時后釋放了所述制劑中的約5%至約75% 的API，并且在約6小時后釋放了所述制劑中的約25%至約100%的API。
[0024] 依照本發(fā)明的另一實施方案，空腹條件下的峰值濃度與進(jìn)食條件下的峰值濃度的 比值為約〇. 8至約1. 2。
[0025] 依照本發(fā)明的另一實施方案，空腹條件下的曲線下面積與進(jìn)食條件下的曲線下面 積的比值為約〇. 8至約1. 2。
[0026] 本發(fā)明的另一方面在于緩釋藥物制劑，其包含緩釋部分和速釋部分，其中所述緩 釋部分包含環(huán)丙沙星、其鹽、溶劑合物或水合物、或它們的混合物（下文中稱為"環(huán)丙沙 星")，以及至少一種蠟。依照本發(fā)明的另一實施方案，所述蠟是巴西棕櫚蠟。所述緩釋部分 還可以包含其它骨架形成組分。依照本發(fā)明的另一實施方案，所述速釋部分還包含環(huán)丙沙 星、其鹽、溶劑合物或水合物、或它們的混合物。依照本發(fā)明的另一實施方案，所述速釋部分 選自與所述緩釋部分中的API不同的API，即所述速釋部分中的API不同于環(huán)丙沙星。依照 本發(fā)明的另一實施方案，所述緩釋部分還包含硬脂酸。
[0027] 本發(fā)明的另一方面在于藥物制劑，其包含緩釋部分和速釋部分，所述緩釋部分包 含API和蠟，所述蠟的量低于所述緩釋部分的約50重量％。在一實施方案中，所述緩釋部 分中的API是環(huán)丙沙星。所述速釋部分中的API可以與其相同或不同。
[0028] 本發(fā)明的另一方面在于形成包含API和蠟的緩釋部分以及速釋部分、以及將這兩 部分在適合的劑型中結(jié)合的方法。
[0029] 本發(fā)明的另一方面在于治療個體的方法，其包括給藥包含緩釋部分和速釋部分的 緩釋制劑，其中所述緩釋部分包含API和至少一種蠟。
[0030] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供治療細(xì)菌感染的方法，其包括給藥包含緩釋部分 和速釋部分的制劑，所述緩釋部分包含環(huán)丙沙星和蠟，蠟的量為所述緩釋部分的約2重 量％至約40重量％。例如，所述細(xì)菌感染可以是呼吸道感染或尿道感染。
[0031] 已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的制劑提供一種或多種API從雙層片劑中的緩釋，并甚至可用于 水溶性差的API，例如環(huán)丙沙星游離堿。相信使用低于所述緩釋部分的50重量％的量的蠟 提供溶蝕性骨架，隨時間從所述溶蝕性骨架中釋放足夠量的API。
[0032] 發(fā)明詳述
[0033] 本發(fā)明的一方面在于緩釋藥物制劑（下文中稱為"制劑"），其包含緩釋部分和速 釋部分，其中所述緩釋部分包含活性藥物成分（API)、其鹽、溶劑合物或水合物、或它們的混 合物，以及至少一種蠟。
[0034] 以適合的劑型提供所述緩釋制劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠構(gòu)建包含本發(fā)明的緩釋部 分和速釋部分二者的適合的劑型。如果所述劑型是雙層片劑，則所述雙層片劑的一面的至 少一部分含有所述緩釋部分，而所述雙層片劑的另一面的至少一部分含有所述速釋部分。
[0035] 下文中會更詳