一種提高載藥微球控釋能力的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種提高載藥微球控釋能力的方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 傳統(tǒng)的藥物傳輸系統(tǒng)，藥物由人體攝入后一次性在體內(nèi)釋放，導(dǎo)致血清中藥物濃 度在很大范圍內(nèi)波動(dòng)，不但會(huì)給人體帶來(lái)意想不到的副作用，而且會(huì)導(dǎo)致藥物療效的下降。 由此人們將重心轉(zhuǎn)移到了對(duì)藥物緩釋的研宄。早在上世紀(jì)70年代初，國(guó)外就開(kāi)始了緩釋、 控釋制劑的研宄開(kāi)發(fā)，至今已有50余年的歷史。由于該類藥物能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持一定 的血藥濃度，從而減少了給藥次數(shù)，且血藥濃度能保持在比較平穩(wěn)持久的有效范圍內(nèi)，有利 于減少藥物的不良反應(yīng)，療效持久、安全，它的優(yōu)點(diǎn)越來(lái)越受到臨床的重視。近年來(lái)緩釋、控 釋制劑研宄發(fā)展十分迅速。目前國(guó)內(nèi)上市的緩控釋制劑品種較少，質(zhì)量也不穩(wěn)定。中國(guó) 專利授權(quán)公告號(hào)為CN101810583B，授權(quán)公告日為2013. 09. 11，發(fā)明名稱為：HIV融合抑制 劑緩釋微球，該微球粒徑為1~1000Um，在體內(nèi)可緩釋0. 5~3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，有較好 的緩釋效果，但由于載藥微球載體層厚度難以控制，且部分藥物分散于載體層表面，所以在 服藥后的前8h，藥物釋放速率仍較快，累計(jì)釋放量達(dá)到50%以上。中國(guó)專利授權(quán)公告號(hào)CN 102579368A，公告日2012. 07. 18,發(fā)明名稱：美一托洛爾緩釋微球、緩釋藥用組合物及其制 備方法，該發(fā)明藥用組合物低毒，包封率高，藥物突釋率低于一般水溶性藥物30%的要求， 但其為了保持血藥濃度長(zhǎng)期穩(wěn)定，對(duì)制備微球的緩釋載體層材料要求很高，載體層材料需 要與賦形物混合均勻，可供其選擇的材料太少。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 針對(duì)上述存在問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種提高載藥微球控釋能力的方法。
[0004] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)解決方案為：
[0005] -種提高載藥微球控釋能力的方法，所述方法利用原子層沉積技術(shù)對(duì)載藥微球的 載體層的外表面進(jìn)行逐層沉積，在載藥微球的載體層的外表面形成沉積層，其方法按以下 步驟進(jìn)行：
[0006]將載藥微球置于原子沉積的反應(yīng)腔體內(nèi)，保持原子沉積反應(yīng)腔體內(nèi)的溫度在 20~50°C、壓力在40~50pa，將水蒸氣通入反應(yīng)腔體內(nèi)，保持30~90s，往反應(yīng)腔體內(nèi)通入 氮?dú)?，保?0~20s，清除反應(yīng)腔體內(nèi)剩余的水蒸氣，接著將草酰氯氣體通入反應(yīng)腔體內(nèi)， 保持30~90s，再次往反應(yīng)腔體內(nèi)通入氮?dú)?，保?0~20s，清除反應(yīng)腔體內(nèi)剩余的草酰氯 氣體，再將乙二醇?xì)怏w通入反應(yīng)腔體內(nèi)，保持30~90s，再一次將氮?dú)馔ㄈ敕磻?yīng)腔體內(nèi)，保 持10~20s，清除反應(yīng)腔體內(nèi)剩余的乙二醇?xì)怏w，在載藥微球的載體層的外表面形成厚度 在0?lnm的沉積層。
[0007] 交替重復(fù)上述步驟500~800次，在最后一步通入氮?dú)馇耙ㄈ肽栙|(zhì)量為載藥 微球的載體層的摩爾質(zhì)量7~8倍的乙二醇?xì)怏w，保持30~90s，得到在載體層的外表面形 成厚度為50~80nm沉積層的載藥微球。
[0008] 其中，通入原子沉積反應(yīng)腔體內(nèi)的水蒸氣、草酰氯氣體、乙二醇?xì)怏w、氮?dú)獾乃俣?均為 100 ~150ml/s。
[0009] 通入原子沉積的反應(yīng)腔體內(nèi)的水蒸氣、草酰氯氣體與乙二醇?xì)怏w的摩爾質(zhì)量均為 載藥微球的載體層的摩爾質(zhì)量的2~3倍。
[0010] 所述的載藥微球的載體層的物質(zhì)為聚乳酸或殼聚糖或明膠或阿拉伯膠或膠原蛋 白。由于采用了以上的技術(shù)方案，本發(fā)明的一種提高載藥微球控釋能力的方法采用通過(guò)水 對(duì)微球進(jìn)行活性表面處理，然后將草酰氯氣體引入反應(yīng)室使之發(fā)生化學(xué)吸附。直至微球表 面達(dá)到飽和，通入惰性氣體氮?dú)馇宄^(guò)剩的反應(yīng)物和副產(chǎn)物，再將乙二醇?xì)怏w放入反應(yīng)室， 使之和微球上吸附的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。飽和后，通入惰性氣體氮?dú)馇宄Ｓ嗟姆磻?yīng)物和副產(chǎn) 品。通過(guò)如此循環(huán)來(lái)實(shí)現(xiàn)逐層生長(zhǎng)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)沉積層厚度的控制。
[0011] 用該方法制備的載藥微球，其突出特征是具有一層可控厚度的沉積層，沉積層選 用2-2體系的草酰氯和乙二醇作為反應(yīng)物，以共價(jià)鍵鍵接交替共聚，故可形成結(jié)構(gòu)均一的 交替共聚物。且反應(yīng)條件緩和，并能通過(guò)對(duì)反應(yīng)次數(shù)大小的控制，改變交替共聚物的聚合 度，精準(zhǔn)地改變沉積層厚度、調(diào)控藥物釋放路徑，從而得到具有不同藥物釋放能力的結(jié)構(gòu)。 故使用該方法制備的微球?qū)捎行П苊馑幬镝尫徘捌谘帩舛鹊钠呒八幬镝尫藕笃谘?藥濃度偏低的問(wèn)題?？善椒€(wěn)血藥濃度、減小毒副作用，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，進(jìn)而提高病人在 疾病狀態(tài)下的藥效，具有給藥次數(shù)少、方便用藥以及安全的特點(diǎn)。
[0012] 本發(fā)明方法采用的是原子層沉積技術(shù)，這是一種可以將物質(zhì)以單原子膜形式一層 一層的鍍?cè)诨妆砻娴姆椒?。在原子層沉積過(guò)程中，新一層原子膜的化學(xué)反應(yīng)是直接與之 前一層相關(guān)聯(lián)的，這種方式使每次反應(yīng)只沉積一層原子，準(zhǔn)確的控制了沉積層的厚度。
[0013] 本發(fā)明方法制備的載藥微球沉積層由草酰氯和乙二醇反應(yīng)形成的聚合物只有碳 氫氧三種元素，不會(huì)產(chǎn)生有害物質(zhì)，生物相容性好，故對(duì)人體的刺激性小，有利于減少藥物 的不良反應(yīng)具有良好的生物相容性，無(wú)毒副作用。
【附圖說(shuō)明】 圖1為本發(fā)明控釋微球橫截面示意圖。 其中，1-藥物層，2-載體層，3-沉積層。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明一種提高載藥微球控釋能力的方法做進(jìn)一步詳 細(xì)描述：
[0015] -種提高載藥微球控釋能力的方法，通過(guò)采用原子沉積層技術(shù)準(zhǔn)確控制沉積層3 的厚度，調(diào)節(jié)載藥微球藥物層1中的藥物釋放路徑，從而達(dá)到的藥物緩慢釋放的效果。用 該方法制備的載藥微球，其生物相容性良好，可平穩(wěn)血藥濃度、減小毒副作用，延長(zhǎng)藥物作 用時(shí)間，進(jìn)而提高病人在疾病狀態(tài)下的藥效，具有給藥次數(shù)少、方便用藥以及安全的特點(diǎn)， 選用2-2體系的草酰氯和乙二醇作為反應(yīng)物，以共價(jià)鍵鍵接交替共聚，故可形成結(jié)構(gòu)均一 的交替共聚物。且反應(yīng)條件緩和，并能通過(guò)對(duì)反應(yīng)次數(shù)大小的控制，改變交替共聚物的聚合 度，精準(zhǔn)地改變沉積層3厚度，從而得到具有不同藥物釋放能力的結(jié)構(gòu)。
[0016] -種提高載藥微球控釋能力的方法，所述方法利用原子層沉積技術(shù)對(duì)載藥微球的 載體層2的外表面進(jìn)行逐層沉積，在載藥微球的載體層2的外表面形成沉積層3,其方法按 以下步驟進(jìn)行：
[0017] 將載體層2的物質(zhì)為聚乳酸或殼聚糖或明膠或阿拉伯膠或膠原蛋白，載藥層1的 藥物為乙酰水楊酸或水溶性維生素或克林霉素的載藥微球置于原子沉積的反應(yīng)腔體內(nèi)，保 持原子沉積反應(yīng)腔體內(nèi)的溫度在20~50°C、壓力在40~50pa，將摩爾質(zhì)量為載藥微球的 載體層2的摩爾質(zhì)量的2~3倍的水蒸氣以100~150ml/s的速度通入反應(yīng)腔體內(nèi)，保持 30~90s，以100~150ml/s的速度往反應(yīng)腔體內(nèi)通入氮?dú)?，保?0~20s，清除反應(yīng)腔體 內(nèi)剩余的水蒸氣，接著將摩爾質(zhì)量為載藥微球的載體層2的摩爾質(zhì)量的2~3倍的草酰氯 氣體以100~150ml/s的速度通入反應(yīng)腔體內(nèi)，保持30~90s，其反應(yīng)方程式如下：
[0018]
，再次以100~150ml/s的速度往反應(yīng) 腔體內(nèi)通入氮?dú)猓３?0~20s，清除反應(yīng)腔體內(nèi)剩余的草酰氯氣體，再將摩爾質(zhì)量為載藥 微球的載體層2的摩爾質(zhì)量的2~3倍的乙二醇?xì)怏w以100~150ml/s的速度通入反應(yīng)腔 體內(nèi)，保持30s~90s，反應(yīng)方程式如下：
[0019]
，再一次以 100 ~150ml/ s的速度將氮?dú)馔ㄈ敕磻?yīng)腔體內(nèi)，保持10~20s，清除反應(yīng)腔體內(nèi)剩余的乙二醇?xì)怏w，在載 藥微球的載體層2的外表面形成厚度在0.lnm的沉積層3。
[0020] 交替重復(fù)上述步驟500~800次，其中涉及的反應(yīng)方程式如下：

，在最后一步 通入氮?dú)馇耙ㄈ肽栙|(zhì)量為載藥微球的載體層2的摩爾質(zhì)量7~8倍的乙二醇?xì)怏w，保 持30~90s，得到在載體層2的外表面形成厚度為50~80nm沉積層3的載藥微球。
[0022] 具體實(shí)施例：
[0023] 實(shí)施例一
[0024] 將載體層的物質(zhì)為聚乳酸、載藥層的藥物為乙酰水楊酸的載藥微球置于原子沉積 的反應(yīng)腔體內(nèi)，保持原子沉積反應(yīng)腔體內(nèi)的溫度在20°C、壓力在40pa，將摩爾質(zhì)量為載藥 微球的載體層的摩爾質(zhì)量的2倍的水蒸氣以150ml/s的速度通入反應(yīng)腔體內(nèi)，保持90s，以 150ml/s的速度往反應(yīng)腔體內(nèi)通入氮?dú)?，保?0s，清除反應(yīng)腔體內(nèi)剩余的水蒸氣，接著將 摩爾質(zhì)量為載藥微球的載體層的摩爾質(zhì)量的2倍的草酰氯氣體以150ml/s的速度通入反應(yīng) 腔體內(nèi)，保持90s，其反應(yīng)方程式如下：
[0025]
，再次以150ml/s的速度往反應(yīng)腔體 內(nèi)通入氮?dú)猓３?0s，清除反應(yīng)腔體內(nèi)剩余的草酰氯氣體，再將摩爾質(zhì)量為載藥微球的載 體層的摩爾質(zhì)量的2倍的乙二醇?xì)怏w以100ml/s~150ml/s的速度通入反應(yīng)腔體內(nèi)，保持 90s，反應(yīng)方程式如下：
，再一次以 150ml/s的速度將氮?dú)馔ㄈ敕磻?yīng)腔體內(nèi)，保持20s，清除反應(yīng)腔體內(nèi)剩余的乙二醇?xì)怏w，在 載藥微球的載體層的外表面形成厚度在0.lnm的沉積層。
[0026] 交替重復(fù)上述步驟500次，其中涉及的反應(yīng)方程式如下：
[0027] HO-iOC-COCKIIX!/,()),:'-H+CIOC-COCI-HCL >HO-(OC-COOCIIX：11X)):,,-OC-COCl_ HO -(CX ' -COOClLClLO)l: ,-OC-COCi + llOC!LCIIX)!l ^HCL >//0-(0C-C00C!/:CI/X))l!-// ^在最后 一