6]第四步緩釋微球的制備:取第三步反應中間體溶于氯仿中作為油相，與明膠溶液在15°C以下超聲乳化制得0/W型乳狀液，再升溫至40°C緩慢蒸發(fā)氯仿，超聲蒸發(fā)除盡氯仿，離心，水洗后將微球混懸于水，凍干。高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是97.7%，收率是82.8%,所得微球平均粒徑為45um，載藥量為10.5%。
[0047]實施例3:
[0048]第一步反應中間體的制備:在三口圓底燒瓶中加入42g帕利哌酮(0.lmol)和84mL丙酮及336mL三氯甲烷，在充分攪拌的條件下向其中加入30g 丁二酸酐(0.3mol)，20mL(0.15mol)三乙胺，加料過程中溫度控制在75°C，加料完成后繼續(xù)在該溫度下攪拌回流24h，反應結束后向反應中加入200mL水，充分攪拌、分層，有機層用無水NaSO4干燥，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，得到淺橙色固體44.7g，高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是95.8%，收率是 84.9%o
[0049]第二步反應中間體的制備:將26g(95.8%，0.05mol)第一步反應中間體溶于200mL無水二氯甲烷中，滴加I?2滴DMF，55°C滴加二氯亞砜7mL(0.lmol)，滴加完畢后回流2h，停止反應，常壓下蒸出二氯甲烷和剩余的二氯亞砜，再減壓蒸出產(chǎn)物，得淡棕色固體
23.9g，高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是96.5%，收率是87.9%。
[0050]第三步反應中間體的制備:將聚乳酸(PLA)和酰化后的帕利哌酮按摩爾比1:2的比例分別與干燥的二氯甲烷配成溶液，氮氣環(huán)境下，反應溫度60°C，將PLA溶液緩慢加入酰化后的帕利哌酮溶液中，三乙胺作催化劑，然后升溫至90°C繼續(xù)攪拌反應3h，然后室溫下真空干燥，高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是95.8%，收率是83.6%。
[0051]第四步緩釋微球的制備:取第三步反應中間體溶于氯仿中作為油相，與明膠溶液在15°C以下超聲乳化制得0/W型乳狀液，再升溫至50°C緩慢蒸發(fā)氯仿，超聲蒸發(fā)除盡氯仿，離心，水洗后將微球混懸于水，凍干。高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是96.7%，收率是85.2%,所得微球平均粒徑為30um，載藥量為8.5%。
[0052]實施例4:
[0053]第一步反應中間體的制備:在三口圓底燒瓶中加入42g帕利哌酮(0.lmol)和84mL丙酮及336mL三氯甲烷，在充分攪拌的條件下向其中加入30g 丁二酸酐(0.3mol)，20mL(0.15mol)三乙胺，加料過程中溫度控制在65°C，加料完成后繼續(xù)在該溫度下攪拌回流12h，反應結束后向反應中加入200mL水，充分攪拌、分層，有機層用無水NaSO4干燥，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，得到淺橙色固體45.4g，高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是95.4%，收率是 85.7%。
[0054]第二步反應中間體的制備:將26g(95.4%，0.05mol)第一步反應中間體溶于200mL無水二氯甲烷中，滴加I?2滴DMF，60°C滴加草酰氯7mL(0.lmol)，滴加完畢后回流2h，停止反應，常壓下蒸出二氯甲烷，再減壓蒸出產(chǎn)物，得淡棕色固體23.Sg，高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是97.0%，收率是86.9 %。
[0055]第三步反應中間體的制備:將聚乳酸(PLA)和酰化后的帕利哌酮按摩爾比1:2的比例分別與干燥的二氯甲烷配成溶液，氮氣環(huán)境下，反應溫度60°C，將PLA溶液緩慢加入酰化后的帕利哌酮溶液中，三乙胺作催化劑，然后升溫至80°C繼續(xù)攪拌反應3h，然后室溫下真空干燥，高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是97.0%，收率是84.7%。
[0056]第四步緩釋微球的制備:取第三步反應中間體溶于氯仿中作為油相，與明膠溶液在15°C以下超聲乳化制得0/W型乳狀液，再升溫至50°C緩慢蒸發(fā)氯仿，超聲蒸發(fā)除盡氯仿，離心，水洗后將微球混懸于水，凍干。高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是96.9%，收率是
84.2%,所得微球平均粒徑為42um，載藥量為13.2%。
[0057]實施例5:
[0058]第一步反應中間體的制備:在三口圓底燒瓶中加入42g帕利哌酮(0.lmol)和84mL丙酮及336mL三氯甲烷，在充分攪拌的條件下向其中加入30g 丁二酸酐(0.3mol)，20mL(0.15mol)三乙胺，加料過程中溫度控制在70°C，加料完成后繼續(xù)在該溫度下攪拌回流24h，反應結束后向反應中加入200mL水，充分攪拌、分層，有機層用無水NaSO4干燥，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，得到淺橙色固體45.4g，高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是96.1%，收率是 88.
[0059]第二步反應中間體的制備:將26g(96.l%，0.05mol)第一步反應中間體溶于200mL無水二氯甲烷中，滴加I?2滴DMF，50°C滴加草酰氯7mL(0.lmol)，滴加完畢后回流2h，停止反應，常壓下蒸出二氯甲烷，再減壓蒸出產(chǎn)物，得淡棕色固體23.Sg，高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是97.3%，收率是85.9%。
[0060]第三步反應中間體的制備:將聚乳酸(PLA)和酰化后的帕利哌酮按摩爾比1:2的比例分別與干燥的二氯甲烷配成溶液，氮氣環(huán)境下，反應溫度60°C，將PLA溶液緩慢加入?；蟮呐晾咄芤褐校野纷鞔呋瘎?，然后升溫至90°C繼續(xù)攪拌反應3h，然后室溫下真空干燥，高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是95.9%，收率是82.7%。
[0061]第四步緩釋微球的制備:取第三步反應中間體溶于氯仿中作為油相，與明膠溶液在15°C以下超聲乳化制得0/W型乳狀液，再升溫至50°C緩慢蒸發(fā)氯仿，超聲蒸發(fā)除盡氯仿，離心，水洗后將微球混懸于水，凍干。高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是96.3%，收率是
85.1%，所得微球平均粒徑為56um，載藥量為11.7%。
[0062]實施例6:
[0063]第一步反應中間體的制備:在三口圓底燒瓶中加入42g帕利哌酮(0.lmol)和84mL丙酮及336mL三氯甲烷，在充分攪拌的條件下向其中加入30g 丁二酸酐(0.3mol)，20mL(0.15mol)三乙胺，加料過程中溫度控制在80°C，加料完成后繼續(xù)在該溫度下攪拌回流12h，反應結束后向反應中加入200mL水，充分攪拌、分層，有機層用無水NaSO4干燥，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，得到淺橙色固體45.4g，高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是97.1%，收率是 85.
[0064]第二步反應中間體的制備:將26g(97.l%，0.05mol)第一步反應中間體溶于200mL無水二氯甲烷中，滴加I?2滴DMF，55°C滴加草酰氯7mL(0.lmol)，滴加完畢后回流3h，停止反應，常壓下蒸出二氯甲烷，再減壓蒸出產(chǎn)物，得淡棕色固體23.Sg，高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是98.0 %，收率是84.6 %。
[0065]第三步反應中間體的制備:將聚乳酸(PLA)和?；蟮呐晾咄茨柋?:2的比例分別與干燥的二氯甲烷配成溶液，氮氣環(huán)境下，反應溫度60°C，將PLA溶液緩慢加入?；蟮呐晾咄芤褐?，三乙胺作催化劑，然后升溫至80°C繼續(xù)攪拌反應3h，然后室溫下真空干燥，高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是97.4%，收率是84.9%。
[0066]第四步緩釋微球的制備:取第三步反應中間體溶于氯仿中作為油相，與明膠溶液在15°C以下超聲乳化制得0/W型乳狀液，再升溫至40°C緩慢蒸發(fā)氯仿，超聲蒸發(fā)除盡氯仿，離心，水洗后將微球混懸于水，凍干。高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是97.9%，收率是
86.3%,所得微球平均粒徑為37um，載藥量為10.8%。
[0067]盡管已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，對于本領域的普通技術人員而言，可以理解在不脫離本發(fā)明的原理和精神的情況下可以對這些實施例進行多種變化、修改、替換和變型，本發(fā)明的范圍由所附權利要求及其等同物限定。
【主權項】
1.一種帕利哌酮緩釋微球注射劑的制備方法，其特征在于:所述方法的具體步驟如下: (1)帕利哌酮與酸酐類試劑溶于溶劑中，堿性催化劑作用下發(fā)生酯化反應； (2)將步驟(I)處理后所得酯化產(chǎn)物溶于無水二氯甲烷中，以DMF為催化劑，與酰化試劑發(fā)生?；磻?； (3)?；蟮呐晾咄c聚乳酸通過化學鍵鍵合進行酯化反應； (4)采用溶劑揮發(fā)法制備帕利哌酮緩釋微球，將微球制成注射劑。2.如權利要求1所述的帕利哌酮緩釋微球注射劑的制備方法，其特征在于:步驟(I)中，所述的酸酐類試劑是丁二酸酐或馬來酸酐；所述的溶劑是丙酮和三氯甲烷，兩者體積比為1:4 ;所述的堿性催化劑是三乙胺、吡啶或DMAP。3.如權利要求1所述的帕利哌酮緩釋微球注射劑的制備方法，其特征在于:步驟(I)中，酯化反應溫度是65?80°C，優(yōu)選是70 °C，反應時間是12-48h。4.如權利要求1所述的帕利哌酮緩釋微球注射劑的制備方法，其特征在于:步驟(I)中，帕利哌酮與酸酐類試劑的摩爾比為1:1?1:5，帕利哌酮與堿性催化劑的摩爾比為1: 0.5 ?1:4ο5.如權利要求1所述的帕利哌酮緩釋微球注射劑的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所述的?；磻噭┦嵌葋嗧?、草酰氯、三氯化磷或五氯化磷。6.如權利要求1所述的帕利哌酮緩釋微球注射劑的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，?；磻獪囟仁?0?60 °C，?；磻獣r間是I?3h ;催化劑DMF用量與帕利派酮酯化產(chǎn)物的摩爾比為0.01:1?1:1 ;帕利派酮酯化產(chǎn)物與酰化試劑的摩爾比為1:1?1:2。7.如權利要求1所述的帕利哌酮緩釋微球注射劑的制備方法，其特征在于:步驟(3)中，所述的聚乳酸的分子量是1.5X 13?2X 10 5，聚乳酸與?；蟮呐晾咄闹亓勘葹?:0.1?1:2，酯化反應的溫度是80?90°C，酯化反應時間是3h。8.如權利要求1所述的帕利哌酮緩釋微球注射劑的制備方法，其特征在于:步驟(4)中，所述的溶劑揮發(fā)法中用的溶劑是氯仿；具體步驟如下: 取步驟(3)反應產(chǎn)物溶于氯仿中作為油相，與明膠溶液在15°C以下超聲乳化制得0/W型乳狀液，在攪拌條件下升溫至40?60°C緩慢蒸發(fā)氯仿，超聲蒸發(fā)除盡氯仿，離心，水洗后將微球混懸于注射用水，分裝后冷凍干燥，得帕利哌酮緩釋微球注射劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種帕利哌酮緩釋微球注射劑的制備方法，該制備工藝包含下列幾個步驟：(1)帕利哌酮與酸酐類試劑分別溶于溶劑中，堿性催化劑作用下發(fā)生酯化反應；(2)將(1)所得酯化產(chǎn)物溶于無水二氯甲烷中，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)為催化劑，與加入的?；噭┌l(fā)生?；磻?；(3)酰化后的帕利哌酮與聚乳酸(PLA)通過化學鍵鍵合進行酯化反應；(4)采用溶劑揮發(fā)法制備帕利哌酮緩釋微球，經(jīng)冷凍干燥后制成微球注射劑。本發(fā)明操作安全，反應條件緩和，步驟簡明，總收率達50％以上，得到的帕利哌酮微球粒徑為30～50um。本發(fā)明的帕利哌酮緩釋微球注射劑載藥量高，釋藥平穩(wěn)，釋藥時間長，緩釋效果好。
【IPC分類】A61K31/519, A61K47/48, A61P25/18, A61K9/19
【公開號】CN104940150
【申請?zhí)枴緾N201510333612
【發(fā)明人】李強, 張偉, 趙學玲
【申請人】黑龍江大學
【公開日】2015年9月30日
【申請日】2015年6月16日