降溫至_5°C，然后保持?jǐn)嚢杷俣?25轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小時；過 濾，35 °C、減壓干燥得到依折麥布晶體化合物。
[0016]制備得到的依折麥布晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0017] 實施例2:依折麥布片的制備： 處方：以重量份計
(1)原輔料處理：用振蕩篩將交聯(lián)聚維酮、蔗糖、硫酸鈣、微晶纖維素過80目篩，將依折 麥布粉碎過120目篩； (2) 稱量：根據(jù)處方量稱量各原輔料； (3) 粘合劑配制：稱取處方量的硬脂醇磺酸鈉，加入到規(guī)定量的純化水中，攪拌溶解； (4) 制粒：將處方量的內(nèi)加原輔料依折麥布、交聯(lián)聚維酮、蔗糖、硫酸鈣、微晶纖維素加 入高速混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)低速（I速)混合10分鐘，加入粘合劑，低速（I速)濕混 120-140秒制軟材，選擇16目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中制粒； (5) 干燥：將沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度控制在55°C-60°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中，干 燥時注意檢查干燥器上下密封情況和顆粒沸騰情況并翻翻顆粒，達(dá)到均勻的干燥； (6) 總混：將干燥后顆粒與硬脂酸鎂置于三維運(yùn)動混合機(jī)，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/ min，開啟混合機(jī)混合5分鐘； (7) 壓片：選擇高速壓片機(jī)壓片，調(diào)節(jié)壓力使片子能成型且硬度在5-8kgf; (8) 包裝。
[0018] 試驗例1:流動性試驗 本試驗例考察了本發(fā)明提供的依折麥布化合物晶體的流動性。
[0019] 參照實驗例1制得的3批樣品通過測定樣品的休止角來評價樣品的流動性，具體 方法如下：取樣品顆粒，從固定的小漏斗中流入圓形的表面皿中，知道得到最高的圓錐體， 量取圓錐體高度H和半徑R，按tana=H/R計算休止角a，結(jié)果見表1，休止角越大，流動性 越差。
[0020] 表1流動性試驗結(jié)果
從表1可見，本發(fā)明依折麥布化合物晶體具有優(yōu)異的流動性，有利于提高分裝的準(zhǔn)確 性，并且與其他成分混合時易于混合均勻。
[0021] 試驗例2:溶出度測定 照溶出度測定法（《中國藥典》2010版二部附錄XC)中第二法測定，每個溶出盛有 500mL的含0. 15%SDS的pH4. 5溶液，加溫使水保持在37°C ±0. 5°C，攪拌槳轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分。取依折麥布片6片，分別投入6個溶出杯內(nèi)，至 45min取樣，每次取樣10mL，經(jīng)0. 45ym微孔濾膜過濾。取澄清濾液，照紫外分光光度法（中 國藥典2005版二部附錄IVA)，在233nm的波長處測定吸光度，按隨行標(biāo)準(zhǔn)計算出每片的溶 出度，溶出度結(jié)果見表2。
[0022] 試驗例3:有關(guān)物質(zhì)考察 取依折麥布對照品適量，精密稱定，加冰醋酸-乙腈-水（〇. 1:60:40)溶解并定量稀釋 制成每lmL中約含0. 4yg的溶液，作為對照品溶液。取依折麥布片10片，置500mL量瓶中， 加冰醋酸-乙腈-水（0. 1:60:40 )適量，超聲30分鐘，振搖45分鐘，加冰醋酸-乙腈-水 (0. 1:60:40)稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液。精密量取對照品溶液與供試品溶液 各30yL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液如顯 雜質(zhì)峰，按外標(biāo)法以峰面積計算，單雜不得超過〇. 2%，總雜不得超過0. 5%，有關(guān)物質(zhì)考察結(jié) 果見表2。
[0023] 表2溶出度及有關(guān)物質(zhì)考察結(jié)果
其中，樣品1是本發(fā)明實施例2制得的依折麥布片第一批樣品； 樣品2是參照專利CN103877051A實施例1的方法制得的依折麥布片； 樣品3是本發(fā)明實施例2制得的依折麥布片第二批樣品； 樣品4是參照專利CN103655481A實施例7制得的依折麥布片； 樣品5是進(jìn)口衣折麥布片（生產(chǎn)廠家：MSDPharma(Singapore)Pte.Ltd?商品名益 適純)。
[0024] 由表2可知，本發(fā)明制得的依折麥布片溶出度高，且有關(guān)物質(zhì)含量明顯降低。
[0025] 試驗例4:加速試驗 取樣品，按市售包裝，在溫度40°C± 2°C、相對濕度75%± 5%的條件下進(jìn)行加速試驗，考 察6個月，分別于1、2、3、6月取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行考察，結(jié)果如下表3。
[0026] 表3加速試驗結(jié)果
其中，樣品1是本發(fā)明實施例2制得的依折麥布片第一批樣品； 樣品2是參照專利CN103877051A實施例1的方法制得的依折麥布片； 樣品3是本發(fā)明實施例2制得的依折麥布片第二批樣品； 樣品4是參照專利CN103655481A實施例7制得的依折麥布片； 樣品5是進(jìn)口衣折麥布片（生產(chǎn)廠家：MSDPharma(Singapore)Pte.Ltd?商品名益 適純)。
[0027]從表3可以看到，本發(fā)明實施例2產(chǎn)品在溫度40 ±2 °C、相對濕度75 ±5%進(jìn)行加速 試驗后，溶出度、雜質(zhì)指標(biāo)明顯優(yōu)于進(jìn)口產(chǎn)品及現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品，且穩(wěn)定性能更好。
【主權(quán)項】
1. 一種治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物片劑，所述的組合物片劑由原輔料、粘合 劑和潤滑劑制成，其特征在于：所述的組合物片劑原輔料包括依折麥布，所述的依折麥布為 晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物片劑，其特征在于：作 為優(yōu)選，以重量份計，所述原輔料由10重量份的依折麥布、12重量份的交聯(lián)聚維酮、32. 5重 量份的蔗糖、20重量份的硫酸鈣、23重量份的微晶纖維素組成。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物片劑，其特征在于：以 重量份計，所述粘合劑是將24重量份的硬脂醇磺酸鈉，加入到50重量份的純化水中，攪拌 溶解制成。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物片劑，其特征在于：以 重量份計，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。5. -種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物片劑的方法， 其特征在于包括以下步驟： (1) 原輔料處理：用振蕩篩將交聯(lián)聚維酮、蔗糖、硫酸鈣、微晶纖維素過80目篩，將依折 麥布粉碎過120目篩； (2) 稱量：根據(jù)處方量稱量各原輔料； (3) 粘合劑配制：稱取處方量的硬脂醇磺酸鈉，加入到規(guī)定量的純化水中，攪拌溶解； (4) 制粒：將處方量的原輔料依折麥布、交聯(lián)聚維酮、蔗糖、硫酸鈣、微晶纖維素加入高 速混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)攪拌混合10分鐘，加入粘合劑，繼續(xù)攪拌濕混120-140秒制 軟材，選擇16目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中制粒； (5) 干燥：將沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度控制在55°C _60°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中，干 燥時注意檢查干燥器上下密封情況和顆粒沸騰情況并翻翻顆粒，達(dá)到均勻的干燥； (6) 總混：將干燥后顆粒與硬脂酸鎂置于三維運(yùn)動混合機(jī)，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/ min，開啟混合機(jī)混合5分鐘； (7) 壓片：選擇高速壓片機(jī)壓片，調(diào)節(jié)壓力使片子能成型且硬度在5-8kgf ; (8) 包裝。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物片劑，所述的片劑由內(nèi)加原輔料、粘合劑和潤滑劑制成，所述內(nèi)加原輔料由依折麥布、交聯(lián)聚維酮、蔗糖、硫酸鈣、微晶纖維素組成，所述粘合劑由硬脂醇磺酸鈉、純化水制成，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。所述的依折麥布為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所述，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報道的依折麥布，經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的依折麥布化合物流動性好，制成的片劑溶出度高，雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。
【IPC分類】A61K31/397, A61K9/20, A61P3/06, C07D205/08
【公開號】CN104940153
【申請?zhí)枴緾N201510434361
【發(fā)明人】呂冠男
【申請人】青島藍(lán)盛洋醫(yī)藥生物科技有限責(zé)任公司
【公開日】2015年9月30日
【申請日】2015年7月23日