人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的藥 物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 人尿激肽原酶（Human Urinary Kallidinogenase)是從人尿液中提取的一種由 238個(gè)氨基酸組成的絲氨酸蛋白酶，其在體內(nèi)的主要作用是將激肽原水解為激肽，從而行使 一系列生理功能，具有擴(kuò)張毛細(xì)血管、松弛血管平滑肌、改善微循環(huán)、增加血流量、抗凝、溶 血栓、降低血液粘度和降血壓等效果，是一種具有較高藥用價(jià)值的蛋白酶。
[0003] 近年來(lái)，隨著人們對(duì)人尿激肽原酶的深入研宄，發(fā)現(xiàn)了人尿激肽原酶越來(lái)越多的 新用途。例如，中國(guó)專(zhuān)利101134106B公開(kāi)了一種用于治療腦梗塞的含有人尿激肽原酶的藥 物組合物，中國(guó)專(zhuān)利CN101879308B公開(kāi)了人尿激肽原酶在制備治療腎衰藥物中的應(yīng)用等 等。因此，人尿激肽原酶具有廣闊的醫(yī)藥前景。
[0004] 老年癡呆癥，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病。其臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶能力 的不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退以及出現(xiàn)各種精神分裂癥狀和行為障礙。老年癡呆 癥已經(jīng)嚴(yán)重的威脅到老年人的生命，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。因而，研宄和開(kāi)發(fā)出 一種可以有效的治療老年癡呆癥的藥物具有十分重要的社會(huì)意義和臨床意義。
[0005]目前，治療老年癡呆癥藥物的研發(fā)引起世界各國(guó)醫(yī)藥界的高度重視，隨著科學(xué)家 們對(duì)老年神經(jīng)生理、生化、藥理方面的深入研宄，相關(guān)治療老年癡呆癥的藥物開(kāi)發(fā)研宄也取 得了較大的進(jìn)步?，F(xiàn)在，治療老年癡呆癥的藥物主要有膽堿酯酶抑制藥、腦血管擴(kuò)張藥、鈣 拮抗藥、防止Af3沉積藥、抑制、y分泌酶藥和抗炎藥以及具有潛在抗老年癡呆作用的天 然成分。雖然上述藥物在臨床應(yīng)用上已經(jīng)顯示出一定的療效，但在長(zhǎng)期使用過(guò)程中存在嚴(yán) 重的不可避免的副作用，而且治療效果不顯著。因此，尋找一種治療老年癡呆癥效果顯著、 副作用小的藥物是目前亟需解決的難題。
[0006] 銀杏內(nèi)酯是從銀杏植物中提取的天然產(chǎn)物，是一類(lèi)特異性血小板活化因子拮抗 劑。銀杏內(nèi)酯對(duì)膽堿能損傷記憶功能具有恢復(fù)作用，同時(shí)可緩解和改善心肌缺血和有抗焦 慮的作用。而且，銀杏內(nèi)酯在臨床上還可以用于治療血栓、急性胰腺炎和心血管疾病，同時(shí) 還具有抗氧化，延緩衰老的作用，是一種藥用價(jià)值很高的天然藥物。
[0007] 己酮可可堿是甲基黃嘌呤的衍生物，是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，常用作 擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、改善血液流變學(xué)的作用用于外周血管、心腦血管疾病的治療。 胡銳等在《南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》發(fā)表了一篇題為"己酮可可堿促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶作用的實(shí)驗(yàn)研 宄"的論文，該論文表明己酮可可堿可以提高老年癡呆癥大鼠的空間學(xué)習(xí)能力，是一種具有 改善學(xué)習(xí)記憶能力的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的藥物組合物，具體涉 及到人尿激肽原酶在制備治療老年癡呆癥藥物中的用途，同時(shí)還提供了含有人尿激肽原酶 的藥物組合物。
[0009] 本發(fā)明提供了人尿激肽原酶在制備治療老年癡呆癥藥物中的用途。
[0010] 進(jìn)一步地，所述人尿激肽原酶為注射劑，所述注射劑還含有甘露醇、氯化鈉、葡萄 糖或聚乙二醇。
[0011] 進(jìn)一步地，本發(fā)明還提供了一種治療老年癡呆癥的藥物組合物，所述藥物組合物 包括人尿激肽原酶和銀杏內(nèi)酯。
[0012] 進(jìn)一步地，所述藥物組合物中人尿激肽原酶與銀杏內(nèi)酯的質(zhì)量比為1:0.1-1，所述 人尿激肽原酶與銀杏內(nèi)酯的質(zhì)量比優(yōu)選為1:0. 4。
[0013] 進(jìn)一步地，所述藥物組合物還包括己酮可可堿。
[0014] 進(jìn)一步地，所述藥物組合物中人尿激肽原酶與己酮可可堿的重量比為 1:0. 05-0. 4,所述人尿激肽原酶與己酮可可堿的重量比優(yōu)選為1:0. 25。
[0015] 本發(fā)明提供的治療老年癡呆癥的藥物組合物為注射劑，所述注射劑還含有甘露 醇、氯化鈉、葡萄糖或聚乙二醇。
[0016] 老年癡呆癥，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病。其臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶能力 衰退。本發(fā)明選擇APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠為老年癡呆癥的動(dòng)物模型，以避暗試驗(yàn)行為學(xué)檢 測(cè)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的避暗潛伏期時(shí)間作為測(cè)量APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶力 的指標(biāo)。發(fā)明人經(jīng)試驗(yàn)證明，人尿激肽原酶可以顯著縮短APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的避暗潛 伏期時(shí)間，提高APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶力，對(duì)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的老年癡呆 癥具有一定的治療效果。
[0017] 銀杏內(nèi)酯是從銀杏植物中提取的天然產(chǎn)物，是一類(lèi)特異性血小板活化因子拮抗 劑。銀杏內(nèi)酯可用于血瘀氣滯引起的缺血性腦血管疾病，而己酮可可堿是一種具有改善學(xué) 習(xí)記憶能力的藥物。發(fā)明人經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人尿激肽原酶和銀杏內(nèi)酯的藥物組合物可以顯著 縮短APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的避暗潛伏期時(shí)間，比人尿激肽原酶和銀杏內(nèi)酯單獨(dú)用藥的效 果顯著，說(shuō)明人尿激肽原酶和銀杏內(nèi)酯在縮短APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的避暗潛伏期時(shí)間方 面具有良好的協(xié)同作用。同時(shí)，尿激肽原酶、銀杏內(nèi)酯和己酮可可堿藥物組合物可以極顯著 縮短APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的避暗潛伏期時(shí)間，其效果比人尿激肽原酶和銀杏內(nèi)酯的藥物 組合物的效果顯著，說(shuō)明尿激肽原酶、銀杏內(nèi)酯和己酮可可堿在縮短APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小 鼠的避暗潛伏期時(shí)間方面具有顯著的協(xié)同作用，可以顯著提高APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué) 習(xí)記憶能力，對(duì)老年癡呆癥具有較好的治療效果。
[0018] 另外，本發(fā)明以新物體識(shí)別試驗(yàn)檢測(cè)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的分辨指數(shù)作為測(cè)量 APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知能力。發(fā)明人經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，尿激肽原酶可以提高APP/PS1雙 轉(zhuǎn)基因小鼠的分辨指數(shù)，提高APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知能力。人尿激肽原酶和銀杏內(nèi) 酯的藥物組合物與人尿激肽原酶和銀杏內(nèi)酯單獨(dú)用藥相比，該藥物組合物可以顯著的提高 APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的分辨指數(shù)，說(shuō)明人尿激肽原酶和銀杏內(nèi)酯在提高APP/PS1雙轉(zhuǎn)基 因小鼠的分辨指數(shù)具有良好的協(xié)同作用。同時(shí)，尿激肽原酶、銀杏內(nèi)酯和己酮可可堿藥物 組合物可以極顯著的提高APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的分辨指數(shù)，其效果比人尿激肽原酶和銀 杏內(nèi)酯的藥物組合物的效果顯著，說(shuō)明尿激肽原酶、銀杏內(nèi)酯和己酮可可堿在提高APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因小鼠的分辨指數(shù)方面具有顯著的治療效果，對(duì)老年癡呆癥具有較好的治療效果。
[0019]總之，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的技術(shù)方案具有以下優(yōu)點(diǎn)： (1)本發(fā)明提供的人尿激肽原酶在制備治療老年癡呆癥藥物中的用途，人尿激肽原酶 可以延緩老年癡呆癥的發(fā)病進(jìn)程，為老年癡呆癥患者提供了一種有效的治療藥物。
[0020] (2)本發(fā)明提供的治療老年癡呆癥的藥物組合物，該藥物組合物包括人尿激肽原 酶和銀杏內(nèi)酯，所述藥物組合物可以顯著的恢復(fù)老年癡呆癥患者的記憶能力，還可以有效 的提尚老年癡呆癥患者的認(rèn)知能力。
[0021](3)本發(fā)明提供的治療老年癡呆癥的藥物組合物，該藥物組合物包括人尿激肽原 酶和銀杏內(nèi)酯，還包括己酮可可堿，所述藥物組合物在恢復(fù)老年癡呆癥患者的記憶能力和 提高老年癡呆癥患者的認(rèn)知能力方面效果比人尿激肽原酶和銀杏內(nèi)酯的藥物組合物顯著， 可以大大改善老年癡呆癥患者的生活質(zhì)量，有效的減輕老年癡呆癥患者的痛苦。
【具體實(shí)施方式】： 以下通過(guò)【具體實(shí)施方式】的描述對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制， 本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā) 明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0022] 實(shí)施例1、人尿激肽原酶注射劑 取過(guò)濾滅菌的人尿激肽原酶3毫克，加入適量注射用水溶解，調(diào)節(jié)pH至中性，加注射用 水至500毫升，加氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，無(wú)菌過(guò)濾，分裝1000個(gè)安瓿中，即得。
[0023] 實(shí)施例2、人尿激肽原酶和銀杏內(nèi)酯藥物組合物的注射劑 取過(guò)濾滅菌的人尿激肽原酶2毫克，加入適量注射用水溶解，再加入0. 2毫克銀杏內(nèi)酯 溶解，調(diào)節(jié)pH至中性，加注射用水至500毫升，加氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，無(wú)菌過(guò)濾，分裝1000個(gè) 安瓿中，即得。
[0024] 實(shí)施例3、人尿激肽原酶和銀杏內(nèi)酯藥物組合物的注射劑 取過(guò)濾滅菌的人尿激肽原酶3毫克，加入適量注射用水溶解，再加入1. 2毫克銀杏內(nèi)酯 溶解，調(diào)節(jié)pH至中性，加注射用水至500毫升，加氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，無(wú)菌過(guò)濾，分裝1000個(gè) 安瓿中，即得。
[0025] 實(shí)施例4、人尿激肽原酶和銀杏內(nèi)酯藥物組合物的注射劑 取過(guò)濾滅菌的人尿激肽原酶3. 5毫克，加入適量注射用水溶解，再加入2. 8毫克銀杏 內(nèi)酯溶解，調(diào)節(jié)pH至中性，加注射用水至500毫升，加聚乙二醇調(diào)節(jié)等滲，無(wú)菌過(guò)濾，分裝 1000個(gè)安瓿中，即得。
[0026] 實(shí)施例5、人尿激肽原酶、銀杏內(nèi)酯和己酮可可堿藥物組合物的注射劑 取過(guò)濾滅菌的人尿激肽原酶3. 5毫克，加入適量注射用水溶解，再加入1. 4毫克銀杏內(nèi) 酯和0.175毫克己酮可可堿溶解，調(diào)節(jié)pH至中性，加注射用水至500毫升，加氯化鈉調(diào)節(jié) 等滲，無(wú)菌過(guò)濾，分裝1000個(gè)安瓿中，即得。
[0027] 實(shí)施例6、人尿激肽原酶、銀杏內(nèi)酯和己酮可可堿藥物組合物的注射劑 取過(guò)濾滅菌的人尿激肽原酶3毫克，加入適量注射用水溶解，再加入1. 2毫克銀杏內(nèi) 酯和0.75毫克己酮可可堿溶解，調(diào)節(jié)pH至中性，加注射用水至500毫升，加氯化鈉調(diào)節(jié)等 滲，無(wú)菌過(guò)濾，分裝1000個(gè)安瓿