用于施用奧昔布寧的方法和組合物的制作方法
【專利說明】用于施用奧昔布寧的方法和組合物
[0001] 本發(fā)明概括而言涉及施用奧昔布寧的新方法、奧昔布寧的新形式和設計用于經(jīng)肺 途徑遞送的含有奧昔布寧的新劑型。更具體而言，本發(fā)明包括與一種或多種藥學有效的試 劑組合的奧昔布寧的新形式。本發(fā)明將尤其在以下方面描述：肺遞送奧昔布寧用于治療呼 吸系統(tǒng)疾病諸如哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD)，盡管也考慮其它用途諸如預防性、治療性 或改善性處理失禁和腸運動過度（intestinalhypermotility)即腸易激綜合征。
[0002] 奧昔布寧為化學式4-二乙基氨基丁 -2- 丁炔基苯基環(huán)己基-羥乙酸酯的外消旋 化合物：
[0004] 奧昔布寧為傳統(tǒng)上已經(jīng)用于治療尿失禁、欲望性失禁、尿頻和失禁的膀胱過度活 動癥（下文單獨稱為和總稱為"急迫性尿失禁"）的抗膽堿能藥物。奧昔布寧通過減少膀 胱的肌肉痙攣起作用。它競爭地對抗Ml、M2、和M3亞型的毒蕈堿乙酰膽堿受體。它作為 鈣拮抗劑和局部麻醉劑還對膀胱平滑肌具有較弱的直接解痙作用，但在遠遠高于臨床使用 的濃度下。它可以普通的制劑形式和以氯化物鹽的形式、和以商品名DITROPAN?和 DITROPANXL?的形式、和以透皮產品的形式、以在商品名OXYTROL?下的貼 劑形式或以在商品名GELNIQUE?下的凝膠形式經(jīng)口利用。
[0005] 奧昔布寧現(xiàn)在以片劑或多片劑和糖漿劑的形式以口服制劑給藥、或以貼劑或局部 凝膠劑的形式透皮給藥用于治療急迫性尿失禁。然而，治療活性量的奧昔布寧的經(jīng)口遞送 有許多缺點：
[0006] (1)以口服制劑給藥的奧昔布寧在變化的代謝和不期望高的劑量率情況下以不期 望的慢和不均勻的速率自腸道吸收，其中變化的代謝導致血藥水平不期望的變化，不期望 高的劑量率獲得治療反應導致不期望的副作用；
[0007] (2)以口服制劑給藥的奧昔布寧在期望短的時間內不產生期望高的血藥水平；
[0008] (3)以口服制劑給藥的奧昔布寧可導致大量不到達靶組織，因為其通過代謝或排 泄正在被消耗；
[0009] (4)以口服制劑形式給藥的奧昔布寧由于存在尿潴留的危險因而對患胃腸阻塞機 能障礙的患者是禁忌的；和
[0010] (5)以口服制劑給藥的奧昔布寧需要慢性用藥伴有顯著的和嚴重的副作用，包括 口干燥（口腔干燥）、便秘、瞳孔擴大、視力模糊、嗜睡、惡心、心悸、心動過速和頭暈。
[0011] (6)以口服制劑給藥的奧昔布寧經(jīng)受首過代謝，導致代謝物N-去乙基奧昔布寧 (DEO)的形成，這是導致前述大多數(shù)副作用的原因。
[0012] 結果，許多患者中斷了經(jīng)口抗膽堿能治療。這些不良反應與奧昔布寧的初級代謝 產物DEO的相對高水平相關，其以約4 (奧昔布寧ER)至10 (奧昔布寧IR)倍的母體化合物 的濃度循環(huán)。已經(jīng)證明DEO比奧昔布寧在唾液腺中的受體具有較高的親和性和結合持續(xù)時 間。換而言之，已經(jīng)證明代謝物DEO比母體化合物奧昔布寧具有較高的副作用與效力比。已 有報道在經(jīng)口和透皮治療中的DEO水平分別為約10-40ng/mL和3ng/mL。為了完全消除該 藥的副作用，降低系統(tǒng)循環(huán)中的DEO水平至低于現(xiàn)在治療中發(fā)現(xiàn)的水平（即低于3ng/mL) 將是有利的。
[0013] 而且，現(xiàn)在奧昔布寧的經(jīng)口給藥還有其它缺點，包括：
[0014] (7)以口服制劑形式給藥的奧昔布寧以片劑或多片劑的形式給藥，其可能缺少期 望的給藥方便，因為一些人可能不喜歡吞咽片劑，或者可能有吞咽片劑的困難，或者不能吞 咽片劑，或者可能需要液體幫助吞咽片劑；和
[0015] (8)含有奧昔布寧的片劑還含有幾種非活性成分，包括大量的乳糖、玉米淀粉、硅 酸鎂、硬脂酸鎂、和滑石粉，這些可能被認為是不期望的，因為一些人可能不喜歡這些非活 性成分中的一種或多種包括奧昔布寧片劑或者對其過敏。
[0016] 奧昔布寧的透皮遞送具有前述的許多缺點。另外，一些患者遭受來自透皮貼劑的 皮膚刺激，有困難保持和忍耐貼劑與皮膚的接觸，或者不喜歡透皮貼劑的美學。
[0017] 支氣管收縮，肺病如慢性阻塞性肺病和哮喘的標志，包括由于肌收縮的肺內氣道 變窄（支氣管和細支氣管）。通常肌收縮是平滑肌細胞膜上毒蕈堿受體激活的結果。這導 致空氣流動進出肺的限制和導致呼吸短促和整體呼吸困難。
[0018] 肺病包括但不限于，急性支氣管炎，急性呼吸窘迫綜合征（ARDS)，石棉肺，哮喘，肺 不張，aspergilliosis，支氣管擴張，細支氣管炎，支氣管肺發(fā)育異常，棉塵肺，慢性支氣管 炎，球孢子菌病，慢性阻塞性肺?。–0PD)，囊性纖維化，肺氣腫，嗜酸細胞性肺炎，漢坦病毒 肺綜合征，組織胞漿菌病，人變性肺病毒，過敏性肺炎，流感，肺癌，淋巴管瘤病，間皮瘤，壞 死性肺炎，非結核分支桿菌（nontuberculosisMycobacterium)，百日咳，胸腔積液，塵肺 病，肺炎，原發(fā)性纖毛運動障礙，原發(fā)性肺動脈高壓，肺動脈高壓，肺纖維化，肺血管病，呼吸 道合胞病毒，結節(jié)病，嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征，矽肺，睡眠呼吸暫停，嬰兒猝死綜合征，和 結核病。最常見的肺病通常包括哮喘、支氣管炎、C0PD、肺氣腫、和肺炎。
[0019] 所有肺病中，最普遍的似乎是C0PD。根據(jù)世界衛(wèi)生組織在2004年估計，64百萬人 有C0PD且3百萬人死于COPD。WHO預測到2030年CCPD將成為全世界第三主要死因。默克 手冊（2011)提供了在美國1千2百萬人有CCPD并描述了作為第4主要死因的C0PD，與在 1980年52, 193人死亡相比較，導致在2003年122, 000人死亡。自1980至2000年，C0PD 死亡率增加64% (自40. 7至66. 9/100, 000)。發(fā)病率、發(fā)生率、和死亡率隨年齡增加，且雖 然發(fā)病率在男子中較高的，總死亡率在兩種性別中相似。發(fā)生率和死亡率通常在高加索人、 藍領工人、受過較少年正規(guī)教育的人中較高，很可能因為這些群體有較高的吸煙流行率。因 在發(fā)展中國家吸煙增多、由于感染性疾病的死亡率降低、和生物質燃料的廣泛使用，CCPD在 全世界越來越多。
[0020] 現(xiàn)在C0PD的治療劑主要包括經(jīng)吸入給藥的支氣管擴張劑，包括吸入型長效的 02_激動劑（LABA)或長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA)。盡管奧昔布寧是一種LAMA，但迄今為止 還沒有開發(fā)出用奧昔布寧治療coro的有效的藥物形式、或給藥方法。已知許多呼吸道的疾 病對通過直接施用治療劑的治療有反應。由于這些試劑最容易以干粉形式獲得，因此它們 的施用最方便通過經(jīng)鼻或口吸入粉末物質來完成。這種粉末形式可導致藥物的更好利用， 因為藥物精確地沉積在期望的位點和它可能需要作用的地方；因此，該藥物極微小的劑量 通常與通過其它方式給藥的較大劑量一樣有效，結果是不期望的副作用的發(fā)生率和藥物成 本顯著降低。另外，干粉形式的藥物可以用于治療除呼吸系統(tǒng)或肺系統(tǒng)之外的疾病。當藥 物在肺的很大表面積上沉積時，它可能非常迅速吸收到血流中去；因此，這種施用方法可代 替通過注射、片劑、或其它常規(guī)方式的給藥。
[0021] 盡管考慮過一些形式的鹽酸奧昔布寧組合物以干粉形式給藥，但還沒有這種形式 成功地付諸實施。仍然需要臨床有效的和具有適宜生理化學性質的奧昔布寧治療組合物。
[0022] 因此，需要改善的奧昔布寧的遞送，與經(jīng)口劑型或透皮劑型相比較，其能提供增加 的生物利用度、最小化的血藥水平變化、并獲得較快速的活性起效，而同時與現(xiàn)在的施用奧 昔布寧的經(jīng)口和透皮遞送方法相比提供相對的給藥方便和降低的副作用。
[0023] 本發(fā)明的前述目的和其它目的通過提供將奧昔布寧經(jīng)肺遞送至哺乳動物宿主、特 別是人患者的方法和組合物、由此在避免經(jīng)口和透皮給藥的上述和其它缺點的同時提供奧 昔布寧的快速吸收而實現(xiàn)。更具體而言，本發(fā)明涉及用于治療肺和呼吸系統(tǒng)疾病包括但不 限于慢性阻塞性肺病和哮喘的奧昔布寧的新劑型和組合物。在某些實施方案中，本發(fā)明還 涉及改善導致肺病的基礎的生理機能障礙。本發(fā)明提供通過運用受控制的位點遞送將治療 劑有效施用于肺的特定氣道。
[0024] 更具體而言，本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含有奧昔布寧的組合物可通過以較低的劑量水平 的肺遞送有效地施用于哺乳動物以在系統(tǒng)代謝產物顯著降低的同時激發(fā)治療反應。應該 理解奧昔布寧的不利作用的主要貢獻者是代謝物DE0的系統(tǒng)水平。DE0對副作用的增加 的貢獻是由于其對非靶組織即唾液腺中的受體較高的親和性。另外，與用于治療尿失禁 的傳統(tǒng)的經(jīng)口和透皮給藥方法相比較，本發(fā)明可提供增加的生物利用度，獲得較快速的活 性起效、和施用的方便。奧昔布寧的肺遞送提供治療呼吸系統(tǒng)疾病諸如慢性阻塞性肺病 (C0PD)和哮喘的緩解、以及治療尿失禁和治療應激性尿失禁、以及腸運動過度（intestinal hypermotility)即腸易激綜合征的緩解。本發(fā)明還提供奧昔布寧的新形式以及施用奧昔布 寧的新劑型和治療方案。
[0025] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將由以下的詳細說明、連同附圖看出，其中：
[0026] 附圖1描繪奧昔布寧和奧昔布寧鹽在18小時對乙酰甲膽堿誘導的支氣管收縮的 抑制圖。更具體地，采用AN0VA之后Dunnetts檢驗對奧昔布寧治療的動物的支氣管收縮的 變化與時間匹配的乳糖對照動物進行比較。**P〈〇. 01。
[0027] 附圖2比較奧昔布寧、奧昔布寧