些實施方案中，式1化合物的日劑量為lOOOrng。
[0095] 對于局部遞送至眼表面，典型的日劑量范圍為，例如約lxl(T8g至5. 0g，或約 1x10 8g至2. 5g，或約1x10 8g至1. 00g，或約1x10 8g至0? 5g，或約1x10 8g至0? 25g，或約 1x10 8g至0? lg，或約1x10 8g至0? 05g，或約1x10 8g至0? 025g，或約1x10 8g至lx 10 2g， 或約1x10 8g至5x 10 3g，或約1x10 8g至2. 5x 10 3g，或約1x10 8g至lx 10 3g，或約1x10 8g 至5x 10 4g，或約1x10 7g至5. 0g，或約1x10 7g至2. 5g，或約1x10 7g至1. 00g，或約1x10 7g 至o. 5g，或約ixicr7g至o. 25g，或約ixicr7g至o. ig，或約ixicr7g至o.〇5g，或約ixicr7g 至0? 025g，或約1x10 7g至lx 10 2g，或約1x10 7g至5x 10 3g，或約1x10 7g至2. 5x 10 3g， 或約1x10 7g至lx 10 3g，或約1x10 7g至5x 10 4g，或約1x10 6g至5. 0g，或約1x10 6g至 2.5g，或約ixicr6g至ig，或約ixicr6g至o. 5g，或約ixicr6g至o. 25g，或約ixicr6g至o. ig， 或約1x10 6g至5x10 2g，或約1x10 6g至5x10 2g，或約1x10 6g至2. 5x10 2g，或約1x10 6g至 1x10 2g，或約1x10 6g至5x10 3g，或約1x10 6g至2. 5x10 3g，或約1x10 6g至1x10 3g，或約 1x10 6g至5x10 4g，或約1x10 5g至5g，或約1x10 5g至2. 5g，或約1x10 5g至lg，或約1x10 5g 至0. 5g，或約1x10 5g至0. 25g，或約1x10 5g至0. lg，或約1x10 5g至0. 05g，或約1x10 5g至 2. 5x10 2g，或約1x10 5g至1x10 2g，或約1x10 5g至5x10 3g，或約1x10 5g至2. 5x10 3g，或約 lxl(T5g至lxl(T3g，或約lxl(T5g至5xl(T4g。在一些實施方案中，式1化合物的日劑量為約lx 10_7, lx 10_6, lx 10_5, lx 10_4, lx 10_3g，lx 10_2g，lx 1〇4,或lg。在一些實施方案中，式1化 合物的日劑量為lx 10_7g。在一些實施方案中，式1化合物的日劑量為lx 10_5g。在一些實 施方案中，式1化合物的日劑量為lx l(T3g。在一些實施方案中，式1化合物的日劑量為lx 10_2g。在一些實施方案中，受試者的劑量范圍為約lxl(T8g至5.Og，或約lxl(T8g至2. 5g，或 約 1x108g至 1. 00g，或約 1x108g至 0. 5g，或約 1x108g至 0. 25g，或約 1x108g至 0.lg，或約 1x108g至 0. 05g，或約 1x108g至 0. 025g，或約lxl08g至lx102g，或約 1x108g至 5x10 3g， 或約 1x108g至 2. 5x10 3g，或約 1x108g至lx10 3g，或約 1x108g至 5x10 4g，或約 1x107g 至 5. 0g，或約 1x107g至 2. 5g，或約 1x107g至 1. 00g，或約 1x107g至 0. 5g，或約 1x107g至 0. 25g，或約 1x107g至 0.lg，或約 1x107g至 0. 05g，或約 1x107g至 0. 025g，或約 1x107g至 lx10 2g，或約 1x107g至 5x10 3g，或約 1x107g至 2. 5x10 3g，或約 1x107g至lx10 3g，或 約 1x10-7g至 5x10-4g，或約 1x10-6g至 5. 0g，或約 1x10-6g至 2. 5g，或約 1x10-6g至lg，或 約 1x106g至 0. 5g，或約 1x106g至 0. 25g，或約 1x106g至 0.lg，或約 1x106g至 5x10 2g， 或約 1x106g至 5x10 2g，或約 1x106g至 2. 5x10 2g，或約 1x106g至 1x10 2g，或約 1x106g至 5x10 3g，或約 1x106g至 2. 5x10 3g，或約 1x106g至 1x10 3g，或約 1x106g至 5x10 4g，或約 1x10-5g至 5g，或約 1x10-5g至 2. 5g，或約 1x10-5g至lg，或約 1x10-5g至 0. 5g，或約 1x10-5g至 0. 25g，或約 1x105g至 0.lg，或約 1x105g至 0. 05g，或約 1x105g至 2. 5x10 2g，或約 1x105g 至 1x10 2g，或約 1x105g至 5x10 3g，或約 1x105g至 2. 5x10 3g，或約 1x105g至 1x10 3g，或約 lxl0_5g至5xl0_4g。在一些實施方案中，如上所述的單獨劑量每天重復(fù)1、2、3、4、5、6、7、8、9 或10次。
[0096] 在本發(fā)明一些實施方案中，本發(fā)明的局部制劑在眼內(nèi)或眼周釋放的治療劑足以 維持式1化合物的水平在劑量與劑量之間為至少約10nM，約50nM，約100nM，約150nM，約 200nM，約 250nM，約 300nM，約 350nM，約 500nM，約 600nM，約 700nM，約 800nM，約 900nM，約 ImM，約 2mM，約 3mM，約 5mM，約 6mM，約 7mM，約 8mM，約 9mM，約 10mM，約 15mM，約 20mM或約 25mM〇
[0097] 在本發(fā)明一些實施方案中，本發(fā)明的滴眼制劑在眼內(nèi)或眼周釋放的治療劑足以 實現(xiàn)視網(wǎng)膜中式1化合物的水平在劑量與劑量之間為至少約10nM，約50nM，約100nM，約 150nM，約 200nM，約 250nM，約 300nM，約 350nM，約 500nM，約 600nM，約 700nM，約 800nM，約 900nM，約ImM，約 2mM，約 3mM，約 5mM，約 6mM，about7mM，約 8mM，約 9mM，約 10mM，約 15mM，約 20mM或約25mM。在一些其它實施方案中，由本發(fā)明的滴眼制劑釋放的治療劑所實現(xiàn)的視 網(wǎng)膜中式1化合物的量將少于約10nM。在一些實施方案中，視網(wǎng)膜中式1的的水平少于約 9nM，約8nM，約7nM，約6nM，約5nM，約4nM，約3nM，約2nM或約InM。在一些情況下，基本上沒 有任何量的式1化合物從本發(fā)明的滴眼制劑達(dá)到視網(wǎng)膜。在一些情況下，沒有任何量的式1 化合物的量從本發(fā)明的滴眼制劑達(dá)到視網(wǎng)膜。在一些情況下，本發(fā)明的制劑也可用于緩釋 或持續(xù)釋放眼內(nèi)或眼周設(shè)備和制劑。在一些實施方案中，在給藥期釋放的典型的劑量范圍 為約0.lmg至約100mg式1化合物。在其它實施方案中，在給藥期釋放約lmg至約50mg，約 1至約25mg，約5mg至約100mg，約5至約50mg，約5至約25mg，約10mg至約100mg，約10mg 至約50mg，約10mg至約25mg，或約15mg至約50mg。對于緩釋的眼內(nèi)或眼周設(shè)備和制劑的 給藥期，通常范圍為約10天至約1年，約30天至約1年，約60天至約1年，約3個月至約 1年，約4個月至約1年，約5個月至約1年，或約6個月至約1年。在一些實施方案中，該 緩釋的眼內(nèi)或眼周設(shè)備和制劑在約1個月至約9個月，約1個月至約8個月，約1個月至約 7個月，約1個月至約6個月，約1個月至約5個月，約1個月至約4個月，或約1個月至約 3個月的期間內(nèi)釋放治療劑。在其它實施方案中，該緩釋制劑和設(shè)備釋放治療劑長達(dá)1個 月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、12個月、18個月、 2年、30個月、或3年。
[0098] 在本發(fā)明一些實施方案中，該緩釋制劑或植入劑在眼內(nèi)或眼周釋放的治療劑足以 維持式1化合物的水平在1年內(nèi)為至少約10nM，約50nM，約100nM，約150nM，約200nM，約 250nM，約 300nM，約 350nM，約 500nM，約 600nM，約 700nM，約 800nM，約 900nM，約ImM，約 2mM， 約 3mM，約 5mM，約 6mM，about7mM，約 8mM，約 9mM，約 10mM，約 15mM，約 20mM或約 25mM。在 本發(fā)明一些實施方案中，該緩釋制劑或植入劑在眼內(nèi)或眼周釋放的治療劑足以維持式1化 合物的水平在6個月內(nèi)為至少約10nM，約50nM，約100nM，約150nM，約200nM，約250nM，約 300nM，約 350nM，約 500nM，約 600nM，約 700nM，約 800nM，約 900nM，約ImM，約 2mM，約 3mM，約 5mM，約 6mM，about7mM，約 8mM，約 9mM，約 10mM，約 15mM，約 20mM或約 25mM。
[0099] 所述給藥可每只眼每天給藥多次，優(yōu)選1至10次，更優(yōu)選1至4次，最優(yōu)選一 天一次。給予的滴劑的量可為約10-100yl，約10-90yl，約10-80yl，約10-70yl， 約 10-60yl，約 10-50yl，約 10-40yl，約 10-30yl，約 20-100yl，約 20-90yl，約 20-80y1，約 20-70y1，約 20-60y1，約 20-50y1，約 20-40y1，或約 20-30y1。本發(fā)明一 個實施方案給予的滴劑的范圍為約10至約30y1。本發(fā)明一個實施方案給予的滴劑的范圍 為約10至約100y1。本發(fā)明一個實施方案給予的滴劑的量為約20至約50y1。本發(fā)明一 個實施方案給予的滴劑的范圍為約20至約40y1。本發(fā)明一個實施方案給予的滴劑的范圍 為約10至約60y1。
[0100] 本發(fā)明的制劑可每次給予多滴，1至4滴，優(yōu)選1至3滴，更優(yōu)選1至2滴，最優(yōu)選 每天一滴。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑約每次給予1滴且每天給予一次。
[0101] 本發(fā)明的制劑可以多劑量形式或單劑量形式包裝。在一些情況下，該制劑以多劑 量形式包裝。在一些實施方案中，該制劑包裝為單一劑量單元。在本發(fā)明一些實施方案中， 相對多劑量包裝，單一劑量包裝的制劑可提供多種優(yōu)點，包括劑量控制、增加的患者順應(yīng) 性、改善的產(chǎn)品標(biāo)記，和減少偽造品。在多種實施方案中，單一劑量包裝的本發(fā)明的制劑可 為小瓶（Vial)、安瓿瓶、管、瓶（bottle)、袋、包、注射器或罩泡板包裝的形式。在一些實施 方案中，該單一劑量容器可組合在一起且置于另外的容器中。在一些實施方案中，該第二容 器為袋子。
[0102] 本發(fā)明的制劑可每次給藥幾滴，1至4滴，1至3滴，1至2滴，或每天一滴。
[0103] III.試劑盒
[0104] 本發(fā)明的組合物也可作為試劑盒提供。該試劑盒包括在合適的包裝中的本發(fā)明的 化合物、和書面材料（其可包括使用說明、臨床研宄的討論、副作用的列舉等）。該試劑盒 可進(jìn)一步包含另一治療劑，其與本發(fā)明式1化合物共同給藥。在一些實施方案中，該治療劑 和本發(fā)明式1化合物在試劑盒內(nèi)作為單獨的組合物在單獨的容器中提供。在一些實施方案 中，該治療劑和本發(fā)明式1化合物在試劑盒內(nèi)作為單獨的組合物在容器中提供。合適的包 裝和使用的另外的制品（例如，用于液體制劑的量杯，使對空氣的暴露最小化的箔片包裝， 分配器，等）是本領(lǐng)域已知的且可包含在試劑盒中。 實施例
[0105] 實施例1:式1化合物的5. 0%溶液的穩(wěn)定性
[0106] 制備三個單獨的式1化合物的5. 0 %水溶液且使其分別在約5°C、25°C和40°C的溫 度靜置約15個月。各溶液總降解產(chǎn)物的百分比在約每4周后測量。該實驗的結(jié)果圖示于 圖1。對于在5°C儲存的溶液，在約6個月后式1化合物的水溶液具有約5%的總降解產(chǎn)物 (沒有單獨的降解產(chǎn)物大于ICH質(zhì)控閾值），而對于在25°C和40°C儲存的溶液，在約2個月 內(nèi)具有5%總降解產(chǎn)物（沒有單獨的降解產(chǎn)物大于ICH質(zhì)控閾值）。
[0107] 實施例2:式1化合物的三種不同制劑的穩(wěn)定性
[0108] 制備相同濃度的式1化合物的三種單獨的溶液。第一種溶液（pH= 6. 0)儲存在 40°C，不添加任何其它添加劑，保持約4個月。第二種溶液（pH= 6. 0)進(jìn)一步用焦亞硫酸 鹽處理且使之在40°C靜置約4個月。第三種溶液的pH緩沖至pH7. 5且使之在40°C靜置 約4個月而不添加任何其它添加劑。各溶液的總降解產(chǎn)物的百分比在約每4周后測量。該 實驗的結(jié)果圖示于圖2。添加抗氧化劑增加制劑的穩(wěn)定性，而增加pH至約7. 5但不添加任 何抗氧化劑也一樣增加制劑的穩(wěn)定性。
[0109] 實施例3:抗氧化劑對穩(wěn)定性的影響
[0110] 制備4種單獨的包含3 %w/v式1化合物的溶液。第一溶液的pH緩沖至6. 5,添加 0. 3 %w/v硫代硫酸鹽且將溶液儲存在50°C保持約9周。第二溶液的pH調(diào)