含金屬衍生物的抗菌涂層通過(guò)暴露在水性過(guò)氧化氫下再生的制作方法
【專利說(shuō)明】含金屬衍生物的抗菌涂層通過(guò)暴露在水性過(guò)氧化氫下再生 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及具有持久抗菌性能的可再生涂層。
【背景技術(shù)】
[0002] 眾所周知醫(yī)療保健設(shè)施是各種傳染病的滋生地。引起這些疾病的病原體能夠駐留 在醫(yī)院環(huán)境中的許多地方-不僅是在醫(yī)療過(guò)程中使用的裝置和設(shè)備中，還有在普通的表面 如地板、電話、床欄桿、衛(wèi)浴用具、扶手以及計(jì)算機(jī)鍵盤(pán)上。生活在這些被污染的表面上的微 生物會(huì)被很多人接觸到，從而導(dǎo)致醫(yī)院獲得性感染（HAIS)的傳播增加。據(jù)估計(jì)，每20位醫(yī) 院患者中將有一位會(huì)由于其在醫(yī)院接受的治療而直接導(dǎo)致HAI感染。
[0003] 過(guò)氧化氫（HP)作為一種安全的、環(huán)保的并且高性價(jià)比的抗菌劑目前正重新受到 關(guān)注，最近幾個(gè)基于HP的市售清潔產(chǎn)品的推出也證明了這一點(diǎn)。
[0004] 與日常物體偶然接觸是感染和疾病傳播的主要原因。一個(gè)臟手可以感染多個(gè)表 面。用手揉眼睛或吃三明治后臟手就成為了傳染媒介。即便是經(jīng)常清洗和消毒的表面也會(huì) 在所使用的消毒劑揮發(fā)后迅速被再次污染。
[0005] 基于過(guò)氧化氫的抗菌清潔產(chǎn)品最近已經(jīng)被包括高樂(lè)氏（Clorox)和來(lái)舒（Lysol) 的幾個(gè)主要品牌商業(yè)化用于醫(yī)院和家庭使用。不幸的是，由于HP是揮發(fā)性的，經(jīng)過(guò)這些產(chǎn) 品清潔的（或甚至經(jīng)過(guò)酒精、漂白劑等清潔的）表面在干燥后立即失去抗菌效果。
[0006] 眾所周知醫(yī)院、療養(yǎng)院和其他醫(yī)療保健設(shè)施是各種傳染病的滋生地。導(dǎo)致這些疾 病的病原體可以駐留在醫(yī)院環(huán)境中的許多地方，包括地板、窗簾、電話、床上用品、床欄桿、 椅子和椅子靠背、扶手以及電腦鍵盤(pán)。在威爾士醫(yī)院進(jìn)行的針對(duì)表面污染的研宄中，對(duì)2573 次觸摸行為進(jìn)行了檢查。結(jié)果表明，1489次觸摸行為來(lái)自護(hù)士，519次來(lái)自患者，380次來(lái) 自訪客，以及 185 次來(lái)自醫(yī)師（Obee,Peter;博士論文'HospitalSurfacesandtheir ImportanceinCrossContaminationandtheSpreadandTransmissionofBacteria''， 讀取自：威爾士大學(xué)，卡迪夫?qū)W院庫(kù)URI:〈http://hdl.handle.net/10369/844>)。這表明 微生物從一個(gè)人群傳播到其他人群的可能性很高。在安大略省南部的醫(yī)院中進(jìn)行的大量 的污染研宄中，11. 8%的取樣面呈MRSA陽(yáng)性（n= 612)，2. 4%的表面為艱難梭菌陽(yáng)性（n =552) (Faires,MeredithC；Pearl,DavidL. ；Ciccotelli,WilliamA. ；Straus,Karen； Zinken,Giovanna；Berke,Olaf；Reid-Smith,RichardJ.；andffeese,J.Scott；uk ProspectiveStudytoExaminetheEpidemiologyofMethici11in-Resistant StaphylococcusaureusandClostridiumdifficileContaminationintheGeneral EnvironmentofThreeCommunityHospitalsinSouthernOntario,Canada"，BMC InfectiousDiseases12(290), (2012)。此外，一項(xiàng)早在 1997 年進(jìn)行的研宄發(fā)現(xiàn)，42% 并未與實(shí)際感染者有直接接觸的醫(yī)護(hù)人員，戴有直接從醫(yī)院房間表面獲取的MRSA污染 的手套(Boyce,JohnM. ；Potter-Bynoe,Gail；Chenevert,Claire；andKing,Thomas； "EnvironmentalContaminationDuetoMethici11in-ResistantStaphylococcus aureus:PossibleInfectionControlImplications"，InfectionControlandHospital Epidemiology18(9)，p622-627,（1997)。其他研宄表明，某些革蘭氏陽(yáng)性物種，如金黃色 葡萄球菌可在干燥的表面上存活長(zhǎng)達(dá)7個(gè)月，而某些革蘭氏陰性微生物如大腸桿菌和綠 膿桿菌可以在干燥的表面上持續(xù)長(zhǎng)達(dá)16個(gè)月（Kramer,Axel;Schwebke,Ingeborg;and Kampf,Gunter;"HowLongDoNosocomialPathogensPersistonInanimateSurfaces? ASystematicReview",BMCInfectiousDiseases6(1),p!30, (2006) 〇
[0007] 如上述這些的被污染的表面導(dǎo)致醫(yī)院獲得性感染發(fā)生率增加（HAIs)，據(jù)估 計(jì)，每2 0位醫(yī)院患者中將有一位會(huì)由于其在醫(yī)院接受的治療而直接導(dǎo)致HAI感染。 (ScottII，R.Douglas;〃TheDirectCostsofHealthcare-AssociatedInfectionsin U.S.HospitalsandtheBenefitsofPrevention"，DivisionofHealthcareQuality Promotion:NationalCenterforPreparedness,Detection,andControlofInfectious Diseases,CentersforDiseaseControlandPrevention, (2009)。據(jù)一項(xiàng)研宄估計(jì)， 2002年在美國(guó)醫(yī)院發(fā)生了 170萬(wàn)例HAIs，導(dǎo)致約99, 000人死亡，超過(guò)目前任何應(yīng)具報(bào) 疾病的病例數(shù)量，也超過(guò)了一些美國(guó)人口統(tǒng)計(jì)中報(bào)道的十大主要死因中的幾個(gè)原因所導(dǎo) 致的死亡數(shù)(Klevens,R.Monina；Edwards,JohnathanR.；RichardsJr. ,ChesleyL.； Horan,TeresaC；Gaynes,RobertP. ；Pollock,DanielA. ；Cardo,DeniseM./'Estimating HealthCare-AssociatedInfectionsandDeathsinU.S.Hospitals, 2002〃，Public HealthR印orts122(2)，pl60-166,（2007)。增加的感染病例不僅導(dǎo)致美國(guó)公民健康情況 的下降；這些HAIs每年在美國(guó)對(duì)醫(yī)院造成的直接費(fèi)用估計(jì)介于284億美元和450億美元 (Scott2009年）。這些增多的費(fèi)用是由更長(zhǎng)的住院治療、增加的診斷成像使用、增加的重 病特別護(hù)理使用以及增加的更新更貴的抗生素使用而引起的。假設(shè)在20% -70%的HAI預(yù) 防范圍內(nèi)，預(yù)防醫(yī)院感染可產(chǎn)生57億至315億美元的成本收益。
[0008] 為進(jìn)一步解決問(wèn)題，新的立法和國(guó)家政府計(jì)劃正在為應(yīng)對(duì)增加的HAIs作出 重大調(diào)整。在2008年，作為2005年赤字削減法案的結(jié)果，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助 服務(wù)中心停止為醫(yī)院的某些"合理可預(yù)防的"HAIs進(jìn)行償付（Graves,Nicholas;and McGowan,JohnE./'NosocomialInfection,theDeficitReductionAct,andIncentives forHospitals"，JAMA:TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation,300(13) P1577-1579,（2008)。自2012年7月1日起，要求各州對(duì)醫(yī)療保健引發(fā)的病情實(shí)施不付款 政策，并且強(qiáng)制公開(kāi)報(bào)告這些感染。另外，自2012年10月1日起，與HAI相關(guān)的再住院率 超過(guò)預(yù)測(cè)水平的醫(yī)院將被處以降低所有醫(yī)療撥款1 %的處罰，并且將在2015年前將處罰增 加至 3%(UMFCorporation,''DoingEverything:MultimodalInterventiontoPrevent Healthcare-AssociatedInfections"，WhitePaper:UMFCorporation, (2012)〇
[0009] 過(guò)氧化氫是一種在許多應(yīng)用中受偏愛(ài)的抗微生物劑，因?yàn)樗姆纸猱a(chǎn)物水和氧氣 是無(wú)害的，而且它趨于具有廣譜抗微生物活性，這意味著它不僅針對(duì)細(xì)菌是有效的，而且也 能殺死病毒和真菌生物。廣譜活性在存在有害生物但其種類未明的情況下是十分重要的。 過(guò)氧化氫是一種公知的防腐劑，廣泛應(yīng)用于用來(lái)處理人類和獸醫(yī)局部治療中的易感染過(guò)程 的水溶液中。HP和氧化鋅（ZnO)都已收到來(lái)自美國(guó)食品和藥物管理局（FDA)的GRAS(公認(rèn) 安全）指定。二者都是容易獲取且相對(duì)便宜的商品物資。
[0010] 化合物、配方和裝置的"抗菌的"稱號(hào)常常被誤用。對(duì)外行而言，減少表面上90% 的細(xì)菌看起來(lái)似乎很好；然而，我們必須記住，細(xì)菌是以指數(shù)級(jí)快速繁殖的。例如，據(jù)說(shuō)在 有利的條件下單個(gè)大腸桿菌（EC)細(xì)胞可以在12小時(shí)內(nèi)繁殖到超過(guò)一千萬(wàn)個(gè)細(xì)胞！因此， 有用的抗菌產(chǎn)品必須要能給出非常高的微生物殺滅水平。出于這個(gè)原因，抗微生物產(chǎn)品的 功效通常以"對(duì)數(shù)級(jí)（log)的減少"來(lái)描述。這意味著殺滅90%等于1個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)（1-log) 的減少，殺滅99%等于2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)（2-log)的減少。殺滅99. 9999%的細(xì)菌等于6個(gè)對(duì)數(shù) 級(jí)（6-log)的減少。管理機(jī)構(gòu)如FDA和美國(guó)環(huán)境保護(hù)局（EPA)在歷史上要求3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí) (3-log)的性能作為產(chǎn)品被評(píng)定為"抗菌的"的最低要求；然而，今天4個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)（4-log)至 6個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)（6-log)的要求正變得越來(lái)越普遍。出于這個(gè)原因，進(jìn)行殺菌活性的測(cè)試，通常 使用至少106cfu/mL(每毫升的菌落形成單位）的難度等級(jí)。
[0011] 氧化鋅（ZnO)近年來(lái)作為抗菌劑已引起廣泛關(guān)注。已發(fā)現(xiàn)ZnO納米顆粒 顯示出比在微米大小范圍的常規(guī)ZnO粉體更高的功效?；诩{米顆粒的較高表面 積，這是可以預(yù)期的。事實(shí)上，氧化鋅納米顆粒懸浮液（即液體抗菌產(chǎn)品）對(duì)各種致 病細(xì)菌實(shí)現(xiàn) 了高抗菌功效[Xie，Yanping;He，Yiping;Irwin，PeterL. ;Jin，Tony; andShi，XianmingAntimicrobialActivityandMechanismofActionofZinc OxideNanoparticlesAgainstCamylobacterieiuni"，AppliedandEnvironmental Microbiology77 (7)，p2325_2331，（2011) ;Yousef，JehadM.;andDanial，EnasN.;''In VitroAntibacterialActivityandMinimumInhibitoryConcentrationofZinc OxideandNano-particleZincOxideAgainstPathogenicStrains"，Journalof HealthSciences2 (4)?p38_42，（2012) ;Wang，Chao;Liu，Lian-Long;Zhang，Ai-Ting; Xie，Peng;Lu，Jian-Jun;andZou，Ziao-TingAntimicrobialEffectsofZincOxide NanoparticlesonEscherichiacoliK88"，AfricanJournalofBiotechnology ll(44)，pl0248-10254,（2012)]。然而，當(dāng)這些顆粒被"固定"到裝置或表面如涂層或復(fù)合 材料上，抗菌性能水平大大減少。已經(jīng)有許多嘗試將氧化鋅加入有用的抗菌產(chǎn)品中，盡管 都聲稱具有抗菌作用，但這些抗菌效果大多經(jīng)常很微不足道。例如，含有 10%的氧化鋅納 米顆粒的牙科植入物僅表現(xiàn)出80% (〈1個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)）的細(xì)菌減少量。（Sevinc，Berdan，Ay din,andHanley，LukeAntimicrobialActivityofDentalCompositesContaining ZincOxideNanoparticles"，JournalofBiomedicalMaterialsResearch，Part B.AppliedBiomaterials94(1)，p22_31 (2011)。一項(xiàng)研究報(bào)告 了通過(guò)將納米氧化鋅 加入到PVC復(fù)合物"顯著地"減少了細(xì)菌；然而，即使當(dāng)復(fù)合物含有75 %的氧化鋅實(shí) 際測(cè)得的減少量小于 50 % (Seil，JustinT.;andWebster，ThomasJ.;"ZincOxide NanoparticleandPolymerAntimicrobialBiomaterialComposites''，MRSProceedings 1316, (2010)。氧化鋅填充的超高分子量聚乙烯（UHMWPE)復(fù)合物對(duì)金黃色葡萄球 菌僅顯亦"輕微抑制"（Chang，B.P. ;Akil，H.Md. ;Nasir，R.Md.;andNurdijati，S.; "MechanicalandAntimicrobialPropertiesofTreatedandUntreatedZinc OxideFilledUHMWPEComposites"，JournalofThermoplasticCompositeMaterials 24(5).p653-667, (2011)。涂布在紡織物上的氧化鋅納米顆粒在洗滌前僅能減少97 % 的金黃色葡萄球菌（3八）和87%的大腸桿菌（5；[叫11，638311(166。；<10706，￡3(130；[11]\1; Beddow,James；andMason,TimothyJ.^'EvaluationofAntimicrobialActivityof ZnONanoparticlesCoatedSonochemicallyontoTextileFabrics"，Biotechnology andFoodSciences2(1).p106-120，（2012)。相似的紡織物研究也發(fā)現(xiàn)了幾乎同樣低的 針對(duì)大腸桿菌的減少水平，并且僅在一次洗絳后其功效就降低至僅40% (Rajendran,R.;Balakumar,C. ;Ahammed，HasaboA. ；Mohammed,JayakumarS. ；Vaideki,K.;andRajesh，E. M.;"UseofZincOxideNanoParticlesforProductionofAntimicrobial Textiles"，InternationalJournalofEngineering，ScienceandTechnology 2(1).p202-208, (2010)。涂布了氧化鋅的硅片在24小時(shí)生物膜形成后僅顯示10%的細(xì) 菌減少(Gittard,ShaunD. ；Perfect,JohnR. ；Montier〇-Riviere,NancyA；ffei,Wei； Jin,Chunming；andNarayan,Robert,J./'AssessingtheAntimicrobialActivityof ZincOxideThinFilmsUsingDiskDiffusionandBiofilmReactor",AppliedSurface Science255 (11)，p5806_5811，（2009)。問(wèn)題在于，雖然ZnO(即使是納米顆粒形式的）被 廣泛吹捧成具有抗菌性質(zhì)，但是其在加入到涂層或復(fù)合材料中后則是相對(duì)無(wú)效的。本發(fā)明 將通過(guò)將涂層與包括HP的清潔劑進(jìn)行反應(yīng)從而將含ZnO的涂層的抗菌功效提高幾個(gè)數(shù)量 級(jí)（至少3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)到6個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)水平）。
[0012] 雖然ZnO抗菌效果的確切機(jī)理還未明確（Xie2011，Zhang,Lingling; Jiang,Yunhong；Ding,Yulong；Daskalakis,Nikolaos；Jeuken,Lars；Povey,Malcolm； O'Neill,AlexJ. ；andYork,Davidff. ;"MechanisticInvestigationinto AntimicrobialBehaviorofSuspensionsofZnONanoparticlesagainst E.coli^.JournalofNanoparticleResearch12 (5),pl625~1636, (2010);但是，眾所周 知當(dāng)ZnO暴露在紫外光下可以產(chǎn)生過(guò)氧化氫和其它種類的活性氧（Xie2011，Wang2012)。 也有證據(jù)表明ZnO可以和