一種蘭索拉唑凍干乳劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說是涉及一種蘭索拉唑凍干制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 蘭索拉唑
[0003] 化學(xué)名：2-[[[3_甲基-4-(2,2,2_三氟乙氧基）_2_吡啶基]甲基]-亞磺酰 基]-1H-苯并咪唑。
[0004] 結(jié)構(gòu)式：
[0005]
[0006] 蘭索拉唑?qū)儆谫|(zhì)子泵抑制劑。它在體內(nèi)通過作用于胃壁（泌酸）細(xì)胞的酸泵而減 少胃酸的分泌。用于口服療法不適用的伴有出血的胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍 及急性胃粘膜病變[1]、佐-艾（Zollinger-Ellison)綜合征（胃泌素瘤）等，對胃潰瘍和 十二指腸潰瘍等胃病有獨到的療效。因社會的發(fā)展，生活節(jié)奏加快，胃腸疾病的發(fā)病率還有 逐年升高的趨勢，此類疾病的藥物市場也將穩(wěn)步增長。蘭索拉唑作為其中的明星品種也受 到青睞，對其開發(fā)具有重要的經(jīng)濟和社會意義。
[0007] 蘭索拉挫（Lansoprazole)系繼奧美拉挫（Omeprazole)之后由武田公司開發(fā)的世 界上的第二個質(zhì)子泵抑制劑類抗?jié)兯帯?992年初本品由武田制藥廠和Houde公司（屬 Roussel Uclaf公司）在法國正式投放市場。注射用蘭索拉挫最初由TAP公司開發(fā)，于2004 年5月27日，獲得FDA批準(zhǔn)。
[0008] 由于蘭索拉唑在水中幾乎不溶，因此開發(fā)該藥的水溶性制劑具有一定難度。目前 在臨床上主要有膠囊劑和注射用制劑等多種劑型。其中注射用蘭索拉唑凍干劑由于起效 快、生物利用度高、便于臨床術(shù)后運用等優(yōu)點，深受臨床歡迎。但由于蘭索拉唑水中的溶解 度較低、給藥液配制的澄清度及制劑的復(fù)溶構(gòu)成挑戰(zhàn)，蘭索拉唑在堿性條件下穩(wěn)定，使藥液 的pH較高，對血管刺激較大。目前主要將葡甲胺用作助溶劑，促進(jìn)蘭索拉唑溶解，加入氫氧 化鈉調(diào)藥液至pH至10以上，保證產(chǎn)品穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種蘭索拉唑凍干乳劑及其制備方法，其產(chǎn)品復(fù)溶速度 快，可以與任意比例的注射用水、Nacl溶液、葡萄糖溶液或其他水溶液混合，而不出現(xiàn)沉淀 或吸晶現(xiàn)象，澄清度好；制劑穩(wěn)定，在任何貯藏條件下均能保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性；產(chǎn)品堿性較 同廣品低，血管刺激小，提尚機體耐受性。
[0010] 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0011] -種蘭索拉唑凍干乳劑，包括如下質(zhì)量比的原材料：蘭索拉唑：凍干支持劑：等 漲劑：水相表面活性劑：油相表面活性劑：注射用油=1 : (1一4) : (10-20) : (0. 1- 2) ： (0.1-2) ： (3-10)〇
[0012] 所述凍干支持劑包括甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、左旋糖苷中的一種或一種以 上的混合物。
[0013] 所述等漲劑為甘油。
[0014] 所述水相表面活性劑為油酸鈉或泊洛沙姆。
[0015] 所述油相表面活性劑包括卵磷脂、大豆磷脂、蛋黃磷脂中的一種或一種以上的混 合物。
[0016] 所述注射用油包括大豆油、橄欖油、蓖麻油、魚油中的一種或一種以上的混合物。
[0017] 還包括pH調(diào)節(jié)劑。
[0018] 所述pH調(diào)節(jié)劑包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、硫代硫酸鈉、 硫代硫酸鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀中的一種或一種以上的混合物。
[0019] 一種蘭索拉唑凍干乳劑的制備方法，包括如下步驟：
[0020] (1)首先將水相表明活性劑、凍干支持劑、等漲劑按比例溶于注射用水中，攪拌混 勻，并用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)水相pH至8. 5 - 10. 0 ;
[0021] (2)接著將油相表面活性劑、蘭索拉唑按比例溶于有機溶劑中，形成油相；
[0022] (3)然后將步驟2得到的油相緩緩加入高速攪拌步驟1得到的水相中，用磁力攪拌 器混合均勻，再通過高壓勻質(zhì)機將乳液反復(fù)勻化至白色均勻乳液；
[0023] (4)接著白色均勻乳液中加入0. 1% (w/v)藥用活性炭攪拌吸附20分鐘，脫碳過 濾，灌裝，冷凍干燥得到蘭索拉唑凍干乳劑。
[0024] 所述冷凍干燥包括如下步驟：
[0025] (1)首先灌裝好的產(chǎn)品放入凍干箱后，啟動凍干機，待凍干箱溫度降至-30°C - -35°C后保持2-3小時；
[0026] (2)接著采用一次升華法，使產(chǎn)品逐漸升溫，凍干箱板層在0°C、2°C、8°C、10°CT 分別保持1一2小時，使產(chǎn)品冰晶消失，再升溫至20°C保持2-3小時，使產(chǎn)品干燥；最后產(chǎn) 品繼續(xù)升溫至30°C-35°C并在此溫度下保持2-3小時，真空度變化不大時結(jié)束整個凍干 過程。
[0027] 本發(fā)明的有益效果是：通過先將蘭索拉唑制成細(xì)分散乳液，再將其凍干，增加蘭索 拉唑的溶解性，阻止藥物的聚集析出，防止了蘭索拉唑在溶液型注射劑中的氧化水解，使其 理化性質(zhì)更加穩(wěn)定，有效期較往常產(chǎn)品更長，便于貯藏運輸。且產(chǎn)品堿性較往常的產(chǎn)品低， 進(jìn)一步減少對人體的刺激性，具體的說有以下優(yōu)點：
[0028] (1)該凍干乳劑毒性低，酸堿度偏于中性，對人體刺激性小，毒副作用小，保證用藥 安全，提尚機體耐受性。
[0029] (2)凍干乳劑穩(wěn)定性好，長期存放穩(wěn)定，對貯藏環(huán)境要求不高，便于貯藏和運輸，增 加人體用藥安全性，可提高藥物的治療指數(shù)。
[0030] (3)該凍干乳劑制備工藝簡單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，便于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明凍干工 藝采用一次升華法，縮短了凍干時間，大大降低了能源消耗，提高了生產(chǎn)率。
【具體實施方式】
[0031] 實施例1
[0032] -種蘭索拉唑凍干乳劑，包括如下質(zhì)量的原材料：蘭索拉唑：30g，甘露醇：45g，甘 油：300g，泊洛沙姆：6g，卵磷脂：3g，大豆磷脂：10g，大豆油：100g。
[0033] 一種蘭索拉唑凍干乳劑的制備方法，包括如下步驟：
[0034] (1)將泊洛沙姆、甘露醇、甘油按比例溶于2000ml注射用水中，攪拌混勾，并用氫 氧化鈉調(diào)節(jié)pH至10. 0 ;
[0035] (2)將卵磷脂、大豆磷脂、蘭索拉唑按比例溶于大豆油中，形成油相。
[0036] (3)將油相緩緩加入高速攪拌的水相中，用磁力攪拌器混合均勾，再通過高壓勻質(zhì) 機將乳液反復(fù)勻化至白色均勻乳液；
[0037] (4)加入0. 1% (w/v)藥用活性炭攪拌吸附20分鐘，脫碳過濾，灌裝，
[0038] (5)灌裝好的產(chǎn)品放入凍干箱后，啟動凍干機，待凍干箱溫度降至-30°C后，保持2 小時；
[0039] (6)采用一次升華法，使產(chǎn)品逐漸升溫，凍干箱板層在0°C、2°C、8°C、10°C下分別 保持1小時，使產(chǎn)品冰晶消失，再升溫至20°C保持3小時，使產(chǎn)品干燥。產(chǎn)品繼續(xù)升溫至 35°C并在此溫度下保持2小時，真空度變化不大時，結(jié)束整個凍干過程。
[0040] 實施例2
[0041] -種蘭索拉唑凍干乳劑，包括如下質(zhì)量的原材料：蘭索拉唑：30g，乳糖：30g，甘 油：450g，泊洛沙姆：3g，蛋黃磷脂：40g，橄欖油：200g。
[0042] 一種蘭索拉唑凍干乳劑的制備方法，包括如下步驟：
[0043] (1)將泊洛沙姆、乳糖、甘油按比例溶于2000ml注射用水中，攪拌混勾，并用氫氧 化鉀調(diào)節(jié)pH至9. 2 ;
[0044] (2)將蛋黃磷脂、蘭索拉唑按比例溶于橄欖油中，形成油相；
[0045](3)將油相緩緩加入高速攪拌的水相中，用磁力攪拌器混合均勻，再通過高壓勻質(zhì) 機將乳液反復(fù)勻化至白色均勻乳液；
[0046] (4)加入0. 1% (w/v)藥用活性炭攪拌吸附20分鐘，脫碳過濾，灌裝，
[0047] (5)灌裝好的產(chǎn)品放入凍干箱后，啟動凍干機，待凍干箱溫度降至_35°C后，保持2 小時；
[0048] (6)采用一次升華法，使產(chǎn)品逐漸升溫，凍干箱板層在0°C、2°C、8°C、10°C下分別 保持2小時，使產(chǎn)品冰晶消失，再升溫至20°C保持2. 5小時，使產(chǎn)品干燥。產(chǎn)品繼續(xù)升溫至 30°C并在此溫度下保持3小時，真空度變化不大時，結(jié)束整個凍干過程。
[0049] 實施例3
[0050] -種蘭索拉唑凍干乳劑，包括如下質(zhì)量的原材料：蘭索拉唑：30g，山梨醇：60g， 甘露醇：60g，甘油：500g，油酸鈉：30g，蛋黃磷脂：20g，大豆磷脂：40g，蓖麻油：200g，魚油： 100g〇
[0051] 一種蘭索拉唑凍干乳劑的制備方法，包括如下步驟：
[0052] (1)將