包含透明質(zhì)酸鈉和羧甲基纖維素的人工淚液的制作方法
【專利說明】包含透明質(zhì)酸鈉和羧甲基纖維素的人工淚液
[0001] 相關(guān)專利文件
[0002] 本申請要求2013年3月14日提交的美國臨時專利申請序列號61/785,857以及 2013年2月1日提交的美國臨時專利申請序列號61/759, 710的權(quán)益，所述臨時專利申請全 部據(jù)此以引用的方式整體并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本文描述的實施方案涉及包含羧甲基纖維素（CMC)和透明質(zhì)酸（HA)的用于滴眼 制劑的制劑和使用方法，其在眨眼期間改進在角膜上的分布。
[0004] 相關(guān)技術(shù)的概述
[0005] 羧甲基纖維素（CMC)與透明質(zhì)酸（HA)兩者均是可用于商業(yè)眼用制劑中的化合物。
[0006]美國專利 5017229 "Water Insoluble Derivatives of Hyaluronic Acid" 討論 一種包括透明質(zhì)酸、聚陰離子多糖和活化劑的反應產(chǎn)物的水不溶性生物相容性凝膠。CMC是 要求保護的聚陰離子多糖中的一個。要求保護的產(chǎn)品不是滴眼劑，而是薄膜或凝膠。
[0007] 美國專利申請 2010/0086512 "Mucomimetic compositions and uses thereof" 公開一種包含陽離子抗微生物劑以及如HA和/或CMC的陰離子聚合物的鎂鈣或鎂/鈣復 合物的滴眼劑。該專利申請要求保護該抗微生物劑的粘膜粘著和維持的功效。
[0008] 美國專利6472379 "Angiogenesis inhibition"公開一種抑制血管生成，并且含 有HA、CMC和碳二亞胺的呈薄膜形式或呈凝膠形式的制劑。
[0009]在 Asian Journal of Surgery,第 33 卷，第 1 期，2010 年 1月，第 25-30 頁中， Yoo Seung Chung 等討論 "Anti-adhesive effect and safety of sodium hyaluronate and sodium carboxymethyl cellulose solution in thyroid surgery(透明質(zhì)酸鈉和羧 甲基纖維素鈉溶液在甲狀腺手術(shù)中的抗粘著作用和安全性）"。甲狀腺切除術(shù)后粘著未因使 用HA-CMC組合溶液而降低。
[0010] 在 Journal of Cornea and External Disease 中，Ji Hwan Lee 等討論"Efficacy of sodiumhyaluronate and carboxymethylcellulse in treating mild to moderate dry eye disease (透明質(zhì)酸鈉和羧甲基纖維素在治療輕度至中度干眼病方面的功效）"。討論 其中患者被給與〇. 1 %透明質(zhì)酸鈉溶液或〇. 5% CMC溶液的臨床研宄。然而，該研宄未討論 HA和CMC組合在一起。
[0011] Genzyme, Inc?生產(chǎn)稱為Seprafilm的抗粘著薄膜。該薄膜由HA和CMC制得。
[0012] 發(fā)明簡述
[0013] 本發(fā)明涉及一種包含羧甲基纖維素（CMC)和透明質(zhì)酸（HA)的滴眼制劑，其在眨眼 期間改進在角膜上的分布。
[0014] 在另一方面，本發(fā)明涉及一種方法，其包括向罹患干眼綜合征的人士施用有效量 的包含羧甲基纖維素（CMC)和透明質(zhì)酸（HA)的組合物，其在眨眼期間改進在角膜上的分 布。
[0015] 在另一方面，本發(fā)明涉及一種方法，其包括向罹患干眼綜合征的人士施用有效量 的包含羧甲基纖維素（CMC)和透明質(zhì)酸（HA)、甘油、Purite?、硼酸、硼酸鈉十水合物、氯化 鉀、氯化鈣脫水物、氯化鎂六水合物、赤藻糖醇、氫氧化鈉、鹽酸的組合物，其在眨眼期間改 進在角膜上的分布。
[0016] 在另一方面，本發(fā)明涉及適于治療人或其它哺乳動物的干眼綜合征的包含羧甲基 纖維素（CMC)和透明質(zhì)酸（HA)的混合物的人工淚液，其在眨眼期間改進在角膜上的分布。
[0017] 在一個實施方案中，用作人工淚液的組合物包含羧甲基纖維素（CMC)和透明質(zhì)酸 (HA)的混合物，其在眨眼期間改進在角膜上的分布。在一些實施方案中，組合物可進一步包 含a -羥基酸（AHA)。在一些實施方案中，AHA可為乳酸或乳酸鹽。
[0018] 在一些實施方案中，所述混合物包含約0. 1%至約1. 0%羧甲基纖維素（CMC)。在 一些實施方案中，混合物包含約0. 05%至約0. 15%透明質(zhì)酸（HA)。在一些實施方案中，混 合物包含0.5%羧甲基纖維素（CMC)和0.1%透明質(zhì)酸。組合物可進一步包含甘油。組合 物可進一步包含硼酸。組合物可進一步包含硼酸鈉十水合物。組合物可進一步包含檸檬酸 鈉二水合物。組合物可進一步包含乳酸鈉。組合物可進一步包含氯化鉀。組合物可進一步 包含氯化鈣脫水物。組合物包含氯化鎂六水合物。組合物可進一步包含赤藻糖醇。組合物 可進一步包含左卡尼汀（Ievocarnitine)。組合物可進一步包含氫氧化鈉。組合物可進一 步包含鹽酸。優(yōu)選地，組合物可進一步包含純化水。
[0019] 在另一實施方案中，改進有需要的人士的視覺敏銳度的方法包括向所述人士局部 施用有效量的眼用組合物，該眼用組合物包含羧甲基纖維素（CMC)和透明質(zhì)酸（HA)的混合 物，其在眨眼期間改進在角膜上的分布。優(yōu)選地，所述人士罹患干眼綜合征。在一些實施方 案中，組合物可進一步包含a-羥基酸（AHA)。在一些實施方案中，AHA可為乳酸或乳酸鹽。
[0020] 在另一實施方案中，用作人工淚液的組合物大約包含約0. 5至約l%w/v羧甲基纖 維素鈉、約〇. 1至約〇. 15% w/v透明質(zhì)酸鈉、至少一種緩沖劑、至少一種賦形劑、至少一種 pH調(diào)整劑以及用以配重的水。
[0021] 在一個實施方案中，至少一種緩沖劑選自由硼酸、硼酸鈉十水合物、檸檬酸鈉脫水 物和乳酸鈉組成的組。在一個實施方案中，至少一種賦形劑選自由氯化鉀、氯化鈣二水合 物、氯化鎂六水合物和赤藻糖醇組成的組。在一個實施方案中，至少一種pH調(diào)整劑選自由 氫氧化鈉和鹽酸組成的組。組合物可進一步包含約〇. 5-1. 0% w/v甘油。組合物可進一步 包含左卡尼汀。
[0022] 在一些實施方案中，組合物可包含約0. 5% w/v羧甲基纖維素鈉、約0. 9% w/v甘 油、約 0? 1% w/v 透明質(zhì)酸鈉、約 0? 01% w/v Purit_e_?,約 〇? 7% w/v 硼酸、約 0? 2% w/v 硼 酸鈉十水合物、約〇. 1 % w/v朽1檬酸鈉二水合物、約0. 14% w/v氯化鉀、約0. 006% w/v氯 化鈣二水合物、約0. 006% w/v氯化鎂六水合物、約0. 5%赤藻糖醇、足以調(diào)整組合物pH至 7. 2的氫氧化鈉和鹽酸、以及用以配重的水。組合物可進一步包含約0. 5% w/v羧甲基纖維 素鈉、約 0. 9% w/v 甘油、約 0. 15% w/v 透明質(zhì)酸鈉、約 0. 01% w/v Purite?、約 〇. 7% w/v 硼酸、約0. 2 % w/v硼酸鈉十水合物、約0.1 % w/v朽1檬酸鈉二水合物、約0. 14% w/v氯化 鉀、約0. 006% w/v氯化1?二水合物、約0. 006% w/v氯化鎂六水合物、約0. 5%赤藻糖醇、足 以調(diào)整組合物pH至7. 2的氫氧化鈉和鹽酸、以及用以配重的水。在另一實施方案中，組合 物可包含約〇. 5 % w/v羧甲基纖維素鈉、約0. 9 % w/v甘油、約0. 10% w/v透明質(zhì)酸鈉、約 0? 01% w/vPurite?、約0? 7% w/v硼酸、約0? 2% w/v硼酸鈉十水合物、約0? 1% w/v梓檬 酸鈉二水合物、約0. 14% w/v氯化鉀、約0. 006% w/v氯化媽二水合物、約0. 006% w/v氯化 鎂六水合物、約〇. 5%赤藻糖醇、約0. 25%左卡尼汀、足以調(diào)整組合物pH至7. 2的氫氧化鈉 和鹽酸、以及用以配重的水。組合物可包含約0. 5% w/v羧甲基纖維素鈉、約I. 0% w/v甘 油、約0. 10% w/v透明質(zhì)酸鈉、約0. 3% w/v乳酸鈉、約0. 14% w/v氯化鉀、約0. 006% w/v 氯化媽二水合物、約0. 006% w/v氯化鎂六水合物、約0. 5%赤藻糖醇、約0. 25%左卡尼汀、 足以調(diào)整組合物pH至7. 2的氫氧化鈉和鹽酸、以及用以配重的水。
[0023] 當然應了解以上和整篇所述的范圍也意圖涵蓋這些范圍內(nèi)含有的單個值。舉例來 說，對于包含在介于1-50 %之間的范圍內(nèi)的特定成分的制劑，也意圖公開例如5 %或49 % 的百分比。
[0024] CMC的一個優(yōu)勢是在粘稠CMC制劑下，經(jīng)眼與全身比率得以改進。HA的一個優(yōu)勢 是HA的剪切依賴性粘度賦予在眨眼期間在角膜上的分布改進。我們要求保護關(guān)于滴眼劑 中CMC與HA的組合的出乎意料的結(jié)果。
[0025] 當使0? 5%羧甲基纖維素（CMC)與0? 1 %透明質(zhì)酸（HA)混合時，觀察到粘度存在 增加。粘度增加大于累加，此是出乎意料的。因此，我們要求保護發(fā)現(xiàn)一種相較于具有單一 組分的制劑，具有增強的性質(zhì)的新型滴眼制劑。這些性質(zhì)增強大于所將理論預期。
[0026] 附圖簡述
[0027] 圖1描述所測定的CMC于PBS中、HA于PBS中、測量的CMC與HA、以及預期的CMC 與HA的粘度曲線。
[0028] 圖2描述所測定的CMC于PBS中、HA于PBS中、測量的CMC與HA、以及預期的CMC 與HA的在60RPM下的布絡(luò)克菲爾德粘度（Brookfield viscosity)。
[0029] 圖3A-I描述測試制劑達成的依據(jù)以下更詳細描述的研宄在該研宄的時長期間各 種種類的臨床研宄結(jié)果和計分。
[0030] 圖4描述測試制劑達成的依據(jù)以下更詳細描述的研宄在該研宄的時長期間淚膜 破裂時間（tear breakup time)自基線的變化。
[0031] 圖5說明在測試制劑的情況下依據(jù)以下更詳細描述的研宄在該研宄的時長期間 組合角膜和結(jié)膜染色的基線變化。<