天然藥物組合物、其制備方法及其在藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種天然藥物組合物，更具體地涉及一種由辣椒提取物與原花青素組 成的天然藥物組合物，所述天然藥物組合物的制備方法，及其在預防癌癥化療引起的惡心 嘔吐副作用并對癌癥治療起增效作用的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 嘔吐是人類難忍的痛苦反應，癌癥放化療、胃腸病、術后、運動病及妊娠等均可導 致嘔吐，其中癌癥化療藥物所致嘔吐最為強烈。如注射抗癌藥順鉑，可致90%患者強烈嘔 吐，使胃腸消化液丟失，水、電、酸堿平衡紊亂，甚至被迫放棄治療。癌癥化療誘發(fā)的惡心嘔 吐按發(fā)生時間的不同可以分為預期性、急性和延遲性三大類，不同類型發(fā)病機制不同。
[0003] 目前臨床止嘔藥可分為以NKjP 5-HT 3受體拮抗劑為代表的新型止嘔藥和傳統(tǒng)止 嘔藥(如DA受體等)兩大類。新型止嘔藥是臨床癌癥化療止嘔首選藥，其中5_肌 3受體拮抗 劑昂丹司瓊對癌癥化療所致急性嘔吐的止嘔作用強，但適用范圍窄，可致過敏休克及肝損 害，且對延遲性和預期性嘔吐無效，而速激肽類P物質NK 1亞型受體拮抗劑阿瑞吡坦可用于 延遲性嘔吐，但這些臨床用藥多為化學合成品，普遍存在安全性差，靶點單一，需聯(lián)合用藥 等問題，且均未見抗癌增效作用，故亟待預防癌癥化療引起的惡心嘔吐副作用并對癌癥治 療起增效作用的天然低毒藥物的出現。
[0004] 據中醫(yī)記載，中藥前科植物辣椒（Capsicum frutescens L. var. conoides BaiIey )具有溫中散寒、開胃消食之功效，主治寒滯腹痛、嘔吐、瀉痢、凍瘡、疥蘚，被人們稱 為"紅色藥材"。辣椒素（Capsaicin)是辣椒的主要活性成分，具有P物質拮抗作用，而P物 質及其作用的NK 1受體是目前國際上研宄止嘔藥物的新靶點。本發(fā)明人前期研宄觀察到， 辣椒提取物(辣椒素含量IOmgXml/ 1)對經典致嘔劑導致的水貂嘔吐模型和大鼠異嗜嘔吐模 型均表現出一定的抗嘔吐作用，其外周機制可能與抑制腸道5-HT的釋放和減少胃竇組織P 物質的釋放有關，最終抑制嘔吐中樞。原花青素（Proanthocyanidins)是葡萄籽的提取物， 現代研宄證明其具有預防化療嘔吐的作用，而且機制可能與5-肌 3受體有關。原花青素還 具有保護胃黏膜的作用。
[0005] 本發(fā)明人對不同配方及其比例的天然藥物組合物進行了大量的研宄和試驗，通過 創(chuàng)造性的勞動以最終獲得本發(fā)明的具有最佳配比的天然藥物組合物。本發(fā)明的天然藥物 組合物是與多受體靶點比例相契合的創(chuàng)新性天然藥物組合物，并通過試驗證明其能夠預防 癌癥化療引起的惡心嘔吐(包括急性嘔吐和延遲性嘔吐)，同時能夠起到輔助抑制腫瘤的作 用，由此完成了本發(fā)明。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的第一個方面在于提供一種天然藥物組合物，該組合物低毒高效，療效確 切，便于應用及推廣，既可預防癌癥化療后惡心嘔吐等副作用，又能抗腫瘤。
[0007] 本發(fā)明的第二個方面在于提供所述天然藥物組合物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的第三個方面在于提供所述天然藥物組合物在制備預防癌癥化療引起的 急性和延遲性嘔吐并對癌癥治療起增效作用的藥物中的應用。
[0009] 在本發(fā)明的第一個方面中，提供了一種天然藥物組合物，所述天然藥物組合物由 辣椒提取物與原花青素組成，其中，辣椒提取物與原花青素的質量比為1:1-9。
[0010] 所述的天然藥物組合物中，辣椒提取物與原花青素的質量比優(yōu)選為1:4。
[0011] 本發(fā)明還提供了包含所述天然藥物組合物的膠囊劑或片劑，其中，所述膠囊劑或 片劑包含IOOmg或200mg本發(fā)明的天然藥物組合物，所述膠囊劑可以通過本領域常規(guī)的制 藥手段制得，片劑可以根據濕法制粒工藝制得。
[0012] 在本發(fā)明的第二個方面中，提供了所述天然藥物組合物的制備方法。
[0013] 其中，辣椒提取物和原花青素可以通過本領域技術人員公知的常規(guī)方法進行提取 獲得，也可以商業(yè)購得；下文列出的制備方法為本發(fā)明人認為更為優(yōu)選的方法。
[0014] 優(yōu)選地，上述天然藥物組合物中辣椒提取物的制備方法是： 將干辣椒粉碎，過60目篩，采用冷浸法，使用正己烷或75%乙醇作為浸提液，辣椒粉與 正已烷或75%乙醇的料液比為1:10,即每浸提Ig辣椒粉，使用IOmL的正己烷或75%乙醇， 調節(jié)溶液的PH值為8,室溫攪拌過夜，重復浸提2-3次，合并濾取浸出液，對浸出液進行減壓 蒸餾，去除溶劑，得到油狀辣味物質，噴霧干燥得紅色粉末，即為辣椒提取物；所述辣椒提取 物中包含lwt%的辣椒素。
[0015] 上述天然藥物組合物中原花青素的制備方法是： 取干葡萄籽，用搗碎機磨碎過篩，獲得粒徑< 1 _的葡萄籽粉，經石油醚脫脂后，添加 體積濃度為60%的乙醇，葡萄籽粉與所述60%乙醇的料液比為1:7,即相對于每Ig的葡萄 籽粉，添加7mL的60%乙醇，于50°C的恒溫水浴中加熱，持續(xù)攪拌，30 min后，使用自來水將 其冷卻至20°C，于4000r/min條件下離心20 min，取上清液，重復提取三次，然后用體積濃 度為60%的乙醇洗滌殘渣兩次，收集洗滌液，合并提取得到的上清液及洗滌液，在〈37°C下 減壓蒸餾，使溶液濃縮至比重在I. 1~1. 2之間；使用緩沖溶液調節(jié)所獲得溶液的pH值至 3. 5,除去蛋白質，使用乙酸乙酯和水的體積比為3:1的混合溶液萃取其3次，將萃取后得到 的溶液配制成乙酸乙酯的飽和溶液，隨后緩慢地滴加石油醚，同時不斷攪拌，以進行沉淀， 重復沉淀2次，最后通過濃縮、干燥、提純獲得原花青素。
[0016] 本發(fā)明還提供了所述天然藥物組合物的優(yōu)選的制備方法，包括： (1)辣椒提取物的制備： 將干辣椒粉碎，過60目篩，采用冷浸法，使用正己烷或75%乙醇作為浸提液，辣椒粉與 正已烷或75%乙醇的料液比為1:10,即每浸提Ig辣椒粉，使用IOmL的正己烷或75%乙醇， 調節(jié)溶液的PH值為8,室溫攪拌過夜，重復浸提2-3次，合并濾取浸出液，對浸出液進行減壓 蒸餾，去除溶劑，得到油狀辣味物質，噴霧干燥得紅色粉末，即為辣椒提取物；所述辣椒提取 物中包含lwt%的辣椒素。
[0017] (2)原花青素的制備： 取干葡萄籽，用搗碎機磨碎過篩，獲得粒徑< 1 _的葡萄籽粉，經石油醚脫脂后，添加 體積濃度為60%的乙醇，葡萄籽粉與所述60%乙醇的料液比為1:7,即相對于每Ig的葡萄 籽粉，添加7mL的60%乙醇，于50°C的恒溫水浴中加熱，持續(xù)攪拌，30 min后，使用自來水將 其冷卻至20°C，于4000r/min條件下離心20 min，取上清液，重復提取三次，然后用體積濃 度為60%的乙醇洗滌殘渣兩次，收集洗滌液，合并提取得到的上清液及洗滌液，在〈37°C下 減壓蒸餾，使溶液濃縮至比重在I. 1~1. 2之間；使用緩沖溶液調節(jié)所獲得溶液的pH值至 3. 5,除去蛋白質，使用乙酸乙酯和水的體積比為3:1的混合溶液萃取其3次，將萃取后得到 的溶液配制成乙酸乙酯的飽和溶液，隨后緩慢地滴加石油醚，同時不斷攪拌，以進行沉淀， 重復沉淀2次，最后通過濃縮、干燥、提純獲得原花青素。
[0018] (3)按比例稱取辣椒提取物和原花青素，混合均勻，即得本發(fā)明的天然藥物組合 物。
[0019] 在本發(fā)明的第三個方面中，提供了所述的天然藥物組合物在制備預防癌癥化療引 起的急性和延遲性嘔吐并對癌癥治療起增效作用的藥物中的應用。
[0020] 本發(fā)明的天然藥物組合物的服用方法：預防癌癥化療后惡心嘔吐可使用膠囊制劑 或片劑，每人每天800mg，若以每?；蛎科?00mg計，分兩次口服，每次2?；?片，飯后服 用。
[0021] 本發(fā)明的天然藥物組合物在抗嘔吐及抑制腫瘤方面的有益效果如下： 1、本發(fā)明的天然藥物組合物具有良好的抗嘔吐作用，現已完成臨床前在水貂嘔吐模型 的藥理學研宄。采用了我們首創(chuàng)的水貂嘔吐模型，觀察該天然藥物組合物對順鉑導致水貂 嘔吐模型在一定時期內的預防作用。研宄表明：該天然藥物組合物預先給藥后對順鉑所致 水貂急性（0-24h)和延遲性（24-48h)嘔吐有明顯的對抗作用（P〈0. 01)。
[0022] 2、本發(fā)明的天然藥物組合物具有抑制腫瘤的作用，現已完成臨床前在小鼠腫瘤模 型上的藥理學研宄。采用了兩種小鼠腫瘤模型，觀察該天然藥物組合物對小鼠體內腫瘤的 抑制作用。研宄表明：該天然藥物組合物對于小鼠體內腫瘤有明顯的抑制作用（p〈0.01)。
[0023] 3、同時完成了小鼠的急性毒理研宄。研宄表明：該天然藥物組合物對進食及行為 活動等無影響，臟器及病理學觀察也未見異常。這說明該