一種光敏劑納米粒及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種光敏劑納米粒及其制備方法和用途，尤其涉及一種基于分子組裝的光敏劑納米粒以及制備方法和它們?cè)谥苽淠[瘤成像藥物和光動(dòng)力治療藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]光動(dòng)力治療在臨床上被用于治療許多疾病，包括腫瘤，特別是淺表性的腫瘤，如食道瘤、膀胱瘤和黑色素瘤等。光動(dòng)力治療的特點(diǎn)為具有高的時(shí)空選擇性和低的系統(tǒng)損傷。光敏劑在光動(dòng)力治療中起著重要作用，光敏劑吸收特定波長的光后，成為激發(fā)態(tài)分子，與氧氣反應(yīng)生成單線態(tài)氧，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。雖然光敏劑分子在不斷發(fā)展，但其自身仍存在一定的弊端，例如腫瘤部位的靶向性不高，在皮膚蓄積容易產(chǎn)生光毒性等。
[0003]由于腫瘤組織血管生成旺盛，形成滲漏的脈管系統(tǒng)，納米顆?？梢詮脑撗軈^(qū)外滲，通過增強(qiáng)的通透性和滯留效應(yīng)(EPR)被動(dòng)富集至腫瘤組織。因此，納米藥物遞送系統(tǒng)在腫瘤診斷、影像和治療領(lǐng)域有著重要的應(yīng)用。
[0004]大部分光敏劑分子難溶于水，分子間的疏水作用導(dǎo)致其在水中形成聚集，不能直接靜脈注射，且單線態(tài)氧產(chǎn)生能力下降。其中，CN103169968A公開了一種基于白蛋白的疏水二氫卟吩光敏劑納米藥物制劑，其制劑僅由白蛋白和疏水性二氫卟吩光敏劑組成，不含有其他交聯(lián)劑或輔料，可以避免使用交聯(lián)劑引起的不良臨床反應(yīng)；使用的疏水性二氫卟吩光敏劑結(jié)構(gòu)簡單，不含有羥基、烷氧基、氨基等提高二氫卟吩光敏劑水溶性的官能團(tuán)，合成容易，能夠在淺表層至較深組織部位有效地吸收利用治療性光源。由于該納米藥物制劑中的二氫卟吩光敏劑具有疏水性，因此其需要將疏水性二氫卟吩光敏劑溶解于有機(jī)溶劑中。通常有機(jī)溶劑不僅有毒，使用完后還要回收，需經(jīng)處理去除殘留溶劑，因此增加了成本，操作較復(fù)雜，也會(huì)影響到納米粒的藥效發(fā)揮。
[0005]CN103599068A公開了一種納米載藥膠束及抗癌藥物，其中納米載藥膠束包括透明質(zhì)酸和通過己二酰肼基團(tuán)連接在所述透明質(zhì)酸直鏈上的二氫卟吩e6基團(tuán)，且所述透明質(zhì)酸將所述己二酰肼基團(tuán)、二氫卟吩e6基團(tuán)包覆形成核殼結(jié)構(gòu)，所述二氫卟吩e6基團(tuán)形成疏水性內(nèi)核。該抗癌藥物是將疏水性抗癌藥物負(fù)載在納米載藥膠束疏水性內(nèi)核中。雖然其利用了疏水性抗癌藥物與二氫卟吩e6基團(tuán)的協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)了聯(lián)合治療功能功效，然而其仍然需要將二氫卟吩e6溶于有機(jī)溶劑中，而且需要將二氫卟吩e6基團(tuán)通過己二酰肼基團(tuán)連接在透明質(zhì)酸直鏈上。
[0006]目前來看，光敏劑納米遞送系統(tǒng)可以克服上述光敏劑的弊端，而且還能通過EPR效應(yīng)增強(qiáng)光敏劑在腫瘤部位的蓄積。一般光敏劑納米遞送系統(tǒng)包括:脂質(zhì)體、膠束、聚合物顆粒、無機(jī)納米粒。這些遞送體系普遍存在載藥量低，輔料用量大，組分不明確等不足。其中，CN102397545A公開了一種用于光動(dòng)力治療的納米光敏劑給藥系統(tǒng)，該給藥系統(tǒng)由殼聚糖、二氫卟吩e6和單壁碳納米管構(gòu)成，所述的單壁碳納米管通過非共價(jià)鍵結(jié)合的方式裝載二氫卟吩e6，所得二氫卟吩e6-單壁碳納米管復(fù)合物外層用殼聚糖包裹。CN102670512A公開了一種聲動(dòng)力脂質(zhì)體材料、制備方法及其在制備表阿霉素復(fù)合脂質(zhì)體中的應(yīng)用，該脂質(zhì)體材料包括10-40mg的卵磷脂，1mg的膽固醇，5mg的二氫卟吩，3_5mLpH為4-5的枸椽酸鹽緩沖液以及0.1-1mL的表面活性劑，主要涉及表阿霉素和聲敏劑二氫卟吩的復(fù)合脂質(zhì)體。由于其制備方法是用薄膜分散法-PH梯度法將表阿霉素和二氫卟吩包合于卵磷脂中，形成復(fù)合脂質(zhì)體，使表阿霉素復(fù)合脂質(zhì)體更好的靶向到腫瘤組織，其仍存在載藥量低，輔料用量大，組分不明確等缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種光敏劑納米粒及其制備方法和用途，特別是一種基于分子組裝的光敏劑納米粒及其制備方法和用途。本發(fā)明所述的光敏劑納米粒是由光敏劑分子和調(diào)控分子協(xié)同自組裝制備的，實(shí)現(xiàn)了光敏劑納米粒大小可控、分布均勻、載藥量高等效果O
[0008]為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0009]第一方面，本發(fā)明提供了一種光敏劑納米粒，其由光敏劑分子和對(duì)光敏劑分子進(jìn)行組裝調(diào)控的調(diào)控分子組成。
[0010]本發(fā)明所述的光敏劑納米粒是由光敏劑分子和調(diào)控分子協(xié)同自組裝得到的，其組合后發(fā)揮了兩者的協(xié)同作用，從而實(shí)現(xiàn)了光敏劑納米粒大小可控、分布均勻、載藥量高等效果O
[0011]本發(fā)明所述的調(diào)控分子不局限于本發(fā)明列舉的調(diào)控分子，其它能與光敏劑分子存在相互作用的多肽分子、DNA分子、磷脂分子和藥物分子都可以作為調(diào)控分子。
[0012]本發(fā)明中所述光敏劑分子為親水性和/或疏水性光敏劑分子，即本發(fā)明所述的光敏劑分子既包括疏水性的分子，即為脂溶性而水中溶解度差的分子，也包括水溶性的分子。
[0013]優(yōu)選地，所述光敏劑分子為二氫卟吩e6、維替泊芬、原卟啉IX、中-四(4-羧基苯基)卟吩、內(nèi)消旋(4-磺酸苯基)卟吩四鈉鹽、四磺基苯基鐵卟啉或酞菁鎳四磺酸四鈉鹽中的任意一種或至少兩種的混合物，優(yōu)選為二氫卟吩e6、維替泊芬或酞菁鎳四磺酸四鈉鹽中的任意一種，進(jìn)一步優(yōu)選為二氫卩卜吩e6。
[0014]本發(fā)明中所述調(diào)控分子為肽類分子、氨基酸衍生物類分子或與光敏劑存在相互作用的藥物分子中的任意一種及其組合。
[0015]優(yōu)選地，所述調(diào)控分子為L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸酰胺、芴甲氧羰基-L-賴氨酸或阿霉素中的任意一種或至少的混合物，優(yōu)選為芴甲氧羰基-L-賴氨酸或阿霉素，進(jìn)一步優(yōu)選為芴甲氧羰基-L-賴氨酸。
[0016]本發(fā)明可以采用上述光敏劑分子和調(diào)控分子之間的任意組合，但作為進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案，所述光敏劑納米粒由二氫卟吩e6和芴甲氧羰基-L-賴氨酸組成；或者，所述光敏劑納米粒由維替泊芬和L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸酰胺組成。
[0017]本發(fā)明中，所述光敏劑分子的質(zhì)量百分含量為20-90%，例如20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%，優(yōu)選為 40-80%，進(jìn)一步優(yōu)選為65%。
[0018]現(xiàn)有藥物遞送系統(tǒng)中光敏劑的含量一般不超過10%，本發(fā)明中光敏劑分子直接構(gòu)成了藥物遞送系統(tǒng)中結(jié)構(gòu)基元，從而實(shí)現(xiàn)了高載藥量，其中光敏劑的含量可高達(dá)90%。
[0019]本發(fā)明所述光敏劑納米粒粒徑可以調(diào)控，制備過程中通過改變調(diào)控分子和光敏劑分子的初始濃度，所制備的納米粒粒徑分布可在20-500nm之間改變。
[0020]本發(fā)明中，所述光敏劑納米粒的平均粒徑為20-500nm，例如可以是20nm、30nm、45nm、50nm、65nm、70nm、85nm、90nm、I1nm、120nm、150nm、200nm、220nm、250nm、280nm、310nm、350nm、380nm、400nm、420nm、450nm、480nm、500nm ;優(yōu)選為 20-200nm，進(jìn)一步優(yōu)選為20_120nm。
[0021]第二方面，本發(fā)明還提供了如第一方面所述的光敏劑納米粒的制備方法，其包括如下步驟:
[0022](I)分別配制光敏劑分子和調(diào)控分子的水溶液；
[0023](2)向步驟(I)所制得的光敏劑分子水溶液中加入調(diào)控分子水溶液；
[0024](3)調(diào)節(jié)步驟(2)所得的混合溶液的pH值至4-7，獲得光敏劑納米粒。
[0025]本發(fā)明的步驟(I)中，所述光敏劑分子在水溶液中的體積質(zhì)量濃度為0.l-4mg/ml,,例如可以是 0.lmg/mL、0.3mg/mL、0.5mg/mL、0.8mg/mL、lmg/mL、1.lmg/mL、l.3mg/mL、
1.4mg/mL、l.8mg/mL、2mg/mL、2.3mg/mL、2.5mg/mL、2.8mg/mL、3mg/mL、3.2mg/mL、3.5mg/mL、
3.8mg/mL、4mg/mL，優(yōu)選為 0.4-lmg/mL，進(jìn)一步優(yōu)選為 lmg/mL。
[0026]本發(fā)明的步驟(I)中，所述調(diào)控分子在水溶液中的體積質(zhì)量濃度為l_4mg/mL，例如可以是 lmg/mL、l.lmg/mL、l.3mg/mL、l.4mg/mL、l.8mg/mL、2mg/mL、2.3mg/mL、2.5mg/mL、
2.8mg/mL、3mg/mL、3.2mg/mL、3.5mg/mL、3.8mg/mL、4mg/mL，優(yōu)選為 2_4mg/mL，進(jìn)一步優(yōu)選為4mg/mL。
[0027]本發(fā)明中，在配制光敏劑分子水溶液時(shí)，無需加入除水以外的其它溶劑，尤其不需要加入有機(jī)溶劑。
[0028]當(dāng)所述光敏劑分子為疏水性光敏劑分子，在配制光敏劑分子水溶液時(shí)，將所述疏水性光敏劑分子加入水中，并調(diào)節(jié)PH值至10-11進(jìn)行溶解；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述配制步驟不加入除水以外的其它溶劑。
[0029]任選地，所述光敏劑分子為親水性光敏劑分子，在配制光敏劑分子水溶液時(shí)，將所述親水性光敏劑分子直接加入水中溶解；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述配置步驟不加入除水以外的其它溶劑。
[0030]作為本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案，所述光敏劑納米粒的制備方法包括如下步驟:
[0031](I)分別配制光敏劑分子和調(diào)控分子的水溶液；其中，當(dāng)所述光敏劑分子為疏水性光敏劑分子，在配制其水溶液時(shí)，將所述疏水性光敏劑分子加入水中，并調(diào)節(jié)PH值至10-11進(jìn)行溶解，無需加入其它溶劑；當(dāng)所述光敏劑分子為親水性光敏劑分子，在配制其水溶液時(shí)，將所述親水性光敏劑分子加入水中溶解，無需加入其