透皮的殺寄生蟲制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本文記載了透皮的殺寄生蟲制劑。還記載了所述制劑的治療方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 透皮載體制劑是已知的并被用于遞送各種活性劑。在獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，這樣的制劑 常被稱為"澆潑劑"治療。透皮給藥途徑是有利的，因?yàn)樗畲笙薅鹊販p小將一種或多種活 性劑遞送到動(dòng)物所需的工作量，并避免處理痛苦的動(dòng)物的潛在危害或危險(xiǎn)。透皮給藥的另 一個(gè)優(yōu)勢是劑量可容易地計(jì)量、測量并遞送給動(dòng)物。
[0003] 盡管存在以上優(yōu)勢，透皮給藥方法卻很少商業(yè)化地用于生毛的動(dòng)物（woolly animal)例如綿羊和山羊。這是因?yàn)閷τ谕钙みf送，這樣的動(dòng)物具有較大的挑戰(zhàn)，因?yàn)椴粌H 需要穿透皮膚或表皮，還需要使活性劑擴(kuò)散通過毛、經(jīng)常存在于毛上的污垢、以及穿透皮脂 (sebum)一一在生毛的動(dòng)物中其主要包含羊毛脂（lanolin)。羊毛脂是非常難于穿透的蠟狀 物質(zhì)，因?yàn)槠涓叨扰c水不混溶，排斥大部分活性劑和載體體系。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)記載了用于治療動(dòng)物體內(nèi)和體外寄生蟲的透皮制劑，其中使用了驅(qū)腸蟲 范圍的不同活性成分。然而，除了牛的澆潑劑外，幾乎沒有其他商業(yè)化的澆潑劑，并且仍存 在對殺寄生蟲的局部應(yīng)用產(chǎn)品、特別是用于除牛以外的動(dòng)物的需求。
[0005] 人們已經(jīng)嘗試研發(fā)適于生毛的動(dòng)物應(yīng)用（特別是用于綿羊和山羊）的可靠的透皮 制劑。這些制劑通常在應(yīng)用時(shí)間和方法上有明顯的局限性。澳大利亞的一個(gè)現(xiàn)有技術(shù)組 合物的商業(yè)化的實(shí)例由Coopers生產(chǎn)，以品牌Maverick?銷售。該產(chǎn)品是一種體內(nèi)寄生蟲 的透皮制劑。該產(chǎn)品有很多局限性，大部分農(nóng)民仍然寧可忍受給綿羊灌藥的困難而不使用 Maverick?產(chǎn)品，因此該產(chǎn)品的市場占有不大。舉例來說，推薦僅在剪毛的24小時(shí)內(nèi)使用 Maverick?產(chǎn)品，這嚴(yán)重限制了施用窗口期。此外，為了施用Maverick?，需要特殊的涂藥槍 (applicator gun)。這大大增加了農(nóng)民使用該產(chǎn)品的成本和復(fù)雜性。Maverick?產(chǎn)品還是 一種特殊的膠束制劑，其可能需要特殊制造，并可能需要較昂貴的化合物來制造。
[0006] 此外，需要注意的是，將兩種以上的活性劑結(jié)合于一個(gè)制劑可能是有用的。這可以 進(jìn)一步使?jié)矟妱┰O(shè)計(jì)（用于生毛和不生毛的動(dòng)物）的制劑方法復(fù)雜化，因?yàn)椴煌钚詣┛?能具有不同特性例如不同的混溶性。記載了將多種活性劑一起配制的可能的溶液的專利包 括：NZ336139,其記載了在乳劑中的左旋咪挫（Ievamisole)和伊佛霉素（ivermectin)與阿 苯達(dá)挫（albendazole)，以及NZ507445,其記載了懸浮劑形式的包含抗生素和驅(qū)腸蟲化合 物的組合物。
[0007] 乳劑或懸浮劑產(chǎn)品并不理想，因?yàn)榘煌啵ɡ绻腆w/液體或油/水相）的 產(chǎn)品的制備可能與高制造成本有關(guān)。例如，可能需要高剪切分散器和/或研磨機(jī)或勻漿器 來生產(chǎn)終產(chǎn)品。此外，乳劑和懸浮劑在儲(chǔ)存期間可能沉降，并需要使用者例如搖動(dòng)產(chǎn)品以再 懸浮，或在最壞的情況下，由于活性劑不能重新混合，導(dǎo)致產(chǎn)品失效。在一些情況下，分離問 題會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的儲(chǔ)存期縮短，從而限制產(chǎn)品的可用性。
[0008] 綜上所述，可以理解，提供這樣的透皮制劑可能是有價(jià)值的：其易于制造；使所用 賦形劑的量最小化；能夠以有效方式穿透皮膚屏障；以可檢測和易于應(yīng)用的方式遞送一種 或多種活性劑；當(dāng)皮膚上還存在毛、污垢或皮脂脂肪、油或蠟時(shí)，能夠應(yīng)對挑戰(zhàn)性條件；或 至少為公眾提供一種選擇。
[0009] 所述制劑、處理方法和用途的其他方面和優(yōu)勢將通過隨后的僅作為實(shí)例給出的說 明書變得清晰。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本文記載了透皮的殺寄生蟲制劑和治療方法以及用途，其中所述制劑不僅能夠遞 送一種或多種活性劑穿過皮膚層，還能夠穿過皮膚上的毛、污垢和/或皮脂層（如果存在這 樣的層）。
[0011] 在第一方面，提供了溶液形式的透皮的殺寄生蟲制劑，其包含溶于包含肉豆蔻酸 異丙酯和D-檸檬烯的溶液中的治療有效量的左旋咪唑驅(qū)腸蟲劑。
[0012] 在第二方面，提供了溶液形式的透皮的殺寄生蟲制劑，其包含：
[0013] (a)治療有效量的左旋咪唑驅(qū)腸蟲劑，其溶于包含肉豆蔻酸異丙酯和D-檸檬烯的 溶液；
[0014] (b)至少一種二甘醇醚（DGE)化合物；
[0015] (C) -種或多種滲透劑，其選自至少一種非離子表面活性劑；
[0016] ⑷至少一種防腐劑；以及
[0017] (e)至少一種稀釋劑。
[0018] 在第三方面，提供了為透皮施用配制的雙重活性的驅(qū)腸蟲制劑，其包含：
[0019] (a)治療有效量的左旋咪唑驅(qū)腸蟲劑，其溶于包含肉豆蔻酸異丙酯和D-檸檬烯的 溶液；
[0020] (b)治療有效量的至少一種大環(huán)內(nèi)醋，其溶于至少一種二甘醇醚（DGE)化合物；
[0021] (c) 一種或多種滲透劑，其選自至少一種非離子表面活性劑；
[0022] ⑷至少一種防腐劑；以及
[0023] (e)至少一種稀釋劑。
[0024] 在第四方面，提供了通過施用基本上如上所述的組合物而治療動(dòng)物的病癥和/或 疾病的方法。
[0025] 在第五方面，提供了基本上如上所述的制劑連同至少一種活性劑在制備用于治療 病癥和/或疾病的為透皮施用配制的組合物中的用途。
[0026] 所述制劑、其制造的簡單性、治療方法及其用途的優(yōu)勢應(yīng)當(dāng)是明顯的，包括即使皮 膚被毛、污垢和皮脂屏障（例如油、蠟和脂肪）覆蓋也能夠以有效的方式穿透表皮。另一個(gè) 優(yōu)勢是所述制劑保持足夠低的粘度，允許通過澆潑施用或點(diǎn)施將該制劑精確施用于動(dòng)物。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 如上所述，本文記載了透皮的殺寄生蟲制劑和治療方法以及用途，其中所述制劑 不但能夠遞送一種或多種活性劑穿過皮膚層，而且能夠穿過皮膚上的毛、污垢和/或皮脂 層（如果存在這樣的層）。
[0028] 為了本說明書的目的，術(shù)語"約（about)"或"大約（approximately)"及其語法 上的變體表示數(shù)量（quantity)、水平、程度、數(shù)值、數(shù)目、頻率、百分?jǐn)?shù)、尺寸（dimension)、 大?。╯ize)、量（amount)、重量或長度相對于參考數(shù)量、水平、程度、數(shù)值、數(shù)目、頻率、百分 數(shù)、尺寸、大小、量、重量或長度有30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1%的變化。
[0029] 為了本說明書的目的，術(shù)語"包括"及其語法上的變體應(yīng)具有包括性的含義，即其 指不僅包括所列出的它直接提及的組分，還包括其他未指定的組分或元素。
[0030] 術(shù)語"基本上（substantially) "或其語法上的變體是指至少約50%，例如75%、 85%、95%或 98%。
[0031] 術(shù)語"油"、"脂肪"、"油脂"或"蠟"或其語法上的變體都指由皮脂腺產(chǎn)生的"皮脂"， 并且是指至少中度地至完全地不與水混溶且其特征在于具有脂肪酸基團(tuán)的化合物。
[0032] 術(shù)語"透皮"或其語法上的變體是指給藥途徑，其中一種或多種活性劑通過擴(kuò)散穿 過皮膚的表皮層，進(jìn)入真皮層，以到達(dá)真皮的微循環(huán)。
[0033] 術(shù)語"載體"及其語法上的變體是指無治療活性的制劑，其可與一種或多種活性劑 混合并用于運(yùn)輸所述一種或多種活性劑。
[0034] 本文所述的關(guān)于組合物的量或劑量的術(shù)語"治療有效的"指足以有效治療需要治 療的疾病或病癥的組合物和/或活性化合物的量。
[0035] 術(shù)語"治療"或其語法上的變體是指病癥或疾病的防治，包括防治或根除動(dòng)物體上 或體內(nèi)的寄生蟲。
[0036] 在第一方面，提供了溶液形式的透皮的殺寄生蟲制劑，其包含溶于包含肉豆蔻酸 異丙酯和D-檸檬烯的溶液中的治療有效量的左旋咪唑驅(qū)腸蟲劑。
[0037] 發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，上述作為溶劑體系的肉豆蔻酸異丙酯和D-檸檬烯的結(jié)合物使 左旋咪唑在溶液中長期穩(wěn)定而左旋咪唑活性不發(fā)生明顯的變化，并避免了任何分離和/或 沉淀。這可能是有用的，因?yàn)樗乖诙鄠€(gè)步驟中完成制備，第一步是穩(wěn)定步驟，隨后是"儲(chǔ)備 (stock) "或"基礎(chǔ)（base) "左旋咪唑溶液的貯存，用于以后如下所述的那些透皮制劑的較 小批次的生產(chǎn)?；蛘?，所述制劑可以其自身使用，或與稀釋劑或其他化合物一起使用。
[0038] 左旋咪唑可以以左旋咪唑的最高濃度存在，該濃度被