Bpo洗液乳狀組合物的制作方法
【專利說明】BPO洗液乳狀組合物
[0001] 本發(fā)明涉及用于局部施用的組合物，以及涉及其作為化妝品或藥品的用途，所述 組合物用于皮膚科疾病的治療，并且具體地用于痤瘡的治療中。
[0002] 痤瘡為常見的多因素病狀，其攻擊富含皮脂腺的皮膚（面部、肩部區(qū)域、手臂和擦 爛區(qū)域（intertriginal areas))。這是皮膚病最常見的發(fā)生形式。以下五種致病因素在痤 瘡的形成中起到?jīng)Q定性的作用：
[0003] 1.遺傳傾向，
[0004] 2.皮脂過度產(chǎn)生（皮脂溢），
[0005] 3.雄激素，
[0006] 4.濾泡角質(zhì)化紊亂（新生暗瘡），以及
[0007] 5.細菌定殖和炎癥因素。
[0008] 存在幾種形式的痤瘡，所有它們的共同因素為對毛囊皮脂腺濾泡的攻擊。具體地 可提到聚合性痤瘡、頸項部瘢痕瘤性痤瘡、藥物性痤瘡（acne medicamentosa)、復(fù)發(fā)粟粒性 痤瘡、壞死性痤瘡、新生兒痤瘡、經(jīng)前痤瘡、職業(yè)性痤瘡、紅斑痤瘡、老年痤瘡、日光性痤瘡和 尋常痤瘡。
[0009] 尋常座瘡，也被稱為多形態(tài)的青少年座瘡，是最常見的。它包括以下四個階段：
[0010] -階段1對應(yīng)特征為大量敞口的和/或閉合的粉刺和大量的微囊的粉刺性痤瘡；
[0011] -階段2,或丘疹膿皰性痤瘡，具有輕度或中度的嚴重性。其特征為敞口和/或閉合 的粉刺的存在、微囊的存在、還有紅丘疹和膿皰的存在。這主要影響面部并留下少許疤痕；
[0012] -階段3,或丘疹粉刺性痤瘡，為更嚴重的并擴展至背部、胸部和肩部。其伴隨大量 疤痕；
[0013] -階段4,或結(jié)節(jié)囊性痤瘡，伴隨大量疤痕。其表現(xiàn)出結(jié)節(jié)和還有疼痛的體積大的 深紅色膿皰。
[0014] 上文描述的各種形式的痤瘡可用活性劑例如抗皮脂溢劑和抗感染藥，例如過氧化 苯甲酰（具體地由Pierre Fabre公司出售的產(chǎn)品Ecjaran_;)，用類維生素 A例如維A酸 (具體地由Galderma出售的產(chǎn)品Retacnyl? )或異維A酸（由Roche Laboratoires出 售的產(chǎn)品Roaccutane? )，或另外用萘甲酸衍生物治療。萘甲酸衍生物例如6-[3-(1-金 剛烷基）-4-甲氧苯基]-2-萘甲酸，其常被稱為阿達帕林（由Galderma出售的產(chǎn)品 Differine? )，被廣泛描述并公認為與維A酸同樣有效的用于治療痤瘡的活性成分。 Ioannides D. , Rigopoulos D.和 Katsambas A. , 2002. Topical adapalene gel 0.1 % vs. isotretinoin gel0.0 5 % in the treatment of acne vulgaris:a randomized open-label clinical trial[Br J Dermatol. Sep ; 147 (3):523-7]〇
[0015] 與Rx產(chǎn)品（主要地用于局部/ 口服的類維生素 A) -起出現(xiàn)的一些不良事件產(chǎn)生 重要的相關(guān)AE以及頻繁發(fā)生的影響皮膚的副作用例如Ziana :27%的對象具有相關(guān)施用位 點的AE并且最重要的為干燥的皮膚。
[0016] 皮膚科醫(yī)生建議的用于治療痤瘡的護膚方案包括以下步驟：
[0017] 步驟1:清洗
[0018] 步驟2 :藥物治療（Rx治療）
[0019] 步驟3:水合&保護
[0020] 擁有改善痤瘡征兆/癥狀的護膚產(chǎn)品是有用的。
[0021] 已充分證實Rx治療是有效的。但需要新的耐受性良好的局部藥物組合物，其既具 有治療、改善皮膚質(zhì)量的特性，又具有清洗優(yōu)選地痤瘡病人的皮膚的特性。所以根據(jù)本發(fā) 明，步驟2的藥物治療是可選的或可被認為通過在所述組合物中使用過氧化苯甲酰（BPO) 自動實現(xiàn)。
[0022] 本發(fā)明提供局部用的皮膚科/藥物組合物并具體地提供穩(wěn)定的并且耐受性良好 的BPO洗液組合物。
[0023] 當(dāng)BPO與皮膚接觸時，所述BPO的有效性與它的分解有關(guān)聯(lián)。在該分解過程中所 生成的自由基的氧化特性產(chǎn)生了期望的作用。因此，為了保持所述過氧化苯甲酰的最佳有 效性，在使用之前，即在貯藏期間阻止它的分解是重要的。
[0024] BPO為不穩(wěn)定的并且與大量的原材料特別地表面活性劑和油反應(yīng)的化合物。這種 固有的不穩(wěn)定性使得BPO難以配制在成品中，特別地含有表面活性劑（出于它們的清潔和 發(fā)泡特性的益處）的洗液組合物。
[0025] 發(fā)明人還已觀察到，熟知的表面活性劑不能與BPO相容并且導(dǎo)致更不穩(wěn)定的組合 物。還已知具有清潔特性的經(jīng)典表面活性劑對皮膚有刺激性。
[0026] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供以減少繼痤瘡治療發(fā)生的不良事件（即干燥的皮 膚；紅疹；刺痛/灼燒）為目的的組合物。
[0027] BPO洗液產(chǎn)品已在市場上存在；但許多都沒有很好地穩(wěn)定。一些產(chǎn)品使用兩性表 面活性劑，這已顯示使得BPO不穩(wěn)定。因此存在這些組合物可為化學(xué)更不穩(wěn)定的風(fēng)險。這 些產(chǎn)品中的某些在包裝上指出所述產(chǎn)品需要在使用前劇烈搖晃。這暗示所述組合物和/或 BPO懸浮液經(jīng)歷沉淀并因此顯示出物理不穩(wěn)定性的形式，附加地這些產(chǎn)品中的某些使用這 類高濃度的BPO和/或惡化與痤瘡治療有關(guān)的刺激的某些表面活性劑。通過一些病患的 意見使得各種產(chǎn)品的刺激作用顯著。這些產(chǎn)品中的幾種確實具有如病患優(yōu)選的最佳發(fā)泡特 性。這些限制影響病患的順從性和痤瘡治療的最終有效性。
[0028] 發(fā)泡特性通常不能與乳液相容，因為為形成乳液所需的大多數(shù)乳化劑（即乳化在 外相或連續(xù)相中的乳液的內(nèi)相）抑制泡沫的形成即它們?yōu)榕菽茐恼?。因此，生產(chǎn)具有所 需水平的物理和化學(xué)穩(wěn)定性以及適當(dāng)水平的發(fā)泡特性的乳液基BPO洗液是非常具有挑戰(zhàn) 的。然而可想像乳液基BPO洗液乳比凝膠基BPO洗液配方可提供針對化妝品而言更具吸引 力的配方。軟化性，皮膚觸感和鋪展性和其它感官特性為乳液熟知的優(yōu)點；但它們可具有凝 膠可能不具有的穩(wěn)定性挑戰(zhàn)例如相分離。
[0029] 因此需要非刺激性的BPO洗液乳。在具體的實施方案中，本發(fā)明提供BPO洗液組 合物，優(yōu)選地采用具有期望的耐受性、穩(wěn)定性、發(fā)泡特性的乳液基洗液的形式。
[0030] 專利權(quán)人已發(fā)現(xiàn)，可在相同的組合物中使用至少一種特定的表面活性劑，葡糖酸 鋅，甘草酸或甘草次酸的鹽或衍生物以及合適的乳化劑（一種或多種）來滿足該需求以獲 得具有適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)和物理穩(wěn)定性的含BPO的乳液基洗液。
[0031] 因此本發(fā)明的一個方面為組合物，其為包含以下成分的局部用洗液乳：
[0032] a)過氧化苯甲酰（BPO)
[0033] b)至少一種溫和的表面活性劑，其具有清潔和/或發(fā)泡特性，能與BPO相容，選自 陰離子型和/或非離子型表面活性劑類
[0034] c)葡糖酸鋅
[0035] d)甘草酸二鉀
[0036] e)油相
[0037] f)至少一種非離子型乳化劑，其來自糖酯衍生物，和/或聚甘油酯和/或雙子表面 活性劑（gemini surfactant)家方矣。
[0038] 所述組合物包括過氧化苯甲酰（BPO)。
[0039] BPO可溶解或分散于所述組合物中。在本發(fā)明的具體實施方案中，所述過氧化苯 甲酰是以分散的形式在所述組合物中。根據(jù)本發(fā)明通過分散的形式，BPO被認為正維持 在所述組合物中的穩(wěn)定的懸浮液內(nèi)。備選地，所述過氧化苯甲酰被封裝（除了在專利US 7, 758, 888所描述的封裝工藝）或被吸附或被吸收/被涂布在載體上或采取游離形式。
[0040] 例如，BPO可被封裝在由多孔微球構(gòu)成的聚合物系統(tǒng)中，例如由Cardinal Health 以名稱過氧化苯甲酰MICROSPONGE P009A銷售的微海綿或甲基丙烯酸烯丙酯交聯(lián)聚合物例 如由Amcol HBS以名稱Poly-Pore 438BP/過氧化苯甲酰銷售的Poly-Pore。
[0041] 優(yōu)選地，所述組合物包含在0. 5%和10% w/w之間的ΒΡ0,優(yōu)選地在1% w/w和15% w/w之間，優(yōu)選地在2. 5% w/w和3. 5% w/w之間。重量重量比的百分數(shù)（％ w/w)用相對于 所述組合物的總重量的活性成分的重量表示。
[0042] 專利權(quán)人已注意到，用相對較低濃度的BPO (例如〈5 % w/w ΒΡ0)比較高濃度的BPO 更難以實現(xiàn)BPO的化學(xué)穩(wěn)定性。但由于對低刺激性和高耐受性的要求，本發(fā)明的組合物應(yīng) 含有優(yōu)選地不超過3. 5%濃度的ΒΡ0。該低濃度導(dǎo)致為確保隨著時間在所述組合物中可接 受的BPO穩(wěn)定性的附加的困難。
[0043] 本發(fā)明人已觀察到，大多數(shù)熟知的表面活性劑不能與BPO相容并且這導(dǎo)致更不穩(wěn) 定的組合物。
[0044] 具體地，還發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用特定類型的表面活性劑時，包含BPO的組合物的化學(xué)穩(wěn)定 性得以大幅改善。確實，考慮到一大組的表面活性劑例如兩性表面活性劑，非離子型，陰離 子型表面活性劑或陽離子型表面活性劑，出于本發(fā)明的目的在實例中已顯示僅特定的陰離 子型表面活性劑和非離子型表面活性劑可提供具有BPO的穩(wěn)定的組合物。
[0045] 因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供組合物，其含有具有清潔和/或發(fā)泡特性的 新一代的非常溫和的陰離子型和/或非離子型表面活性劑，所述表面活性劑適應(yīng)痤瘡和敏 感性皮膚并能與BPO以及乳液基洗液組合物相容。
[0046] 當(dāng)表面活性劑的應(yīng)用引起皮膚的最小程度的腫脹、緊繃和刺激時，這樣的表面活 性劑被認為是溫和的。通常將月桂基硫酸鈉（SLS)選為刺激性表面活性劑的參考實例。溫 和的表面活性劑不但比月桂基硫酸鈉、還比月桂基醚硫酸鈉更不具有刺激性。通常認為月 桂基醚硫酸鈉是比SLS更不具有刺激性的陰離子型表面活性劑。
[0047] 表面活性劑的第一分類為具有去垢、清潔和/或發(fā)泡特性的溫和表面活性劑，其 選自陰離子型和/或非離子型表面活性劑并且更具體地選自以下列表，單獨或聯(lián)合使用。 [0048] 陰離子型表面活性劑被定名為這樣歸因于分子的負電性離子的存在。陰離子型表 面活性劑的通式為RX M+，其中R為碳鏈長度，M為中和基團（例如鈉、鉀、鎂、鋅、鋁、銨、三乙 醇胺…），X為負電性物質(zhì)，其可為以下任一種：羧酸根、磺酸根、硫酸根或磷酸根。
[0049] 這些表面活性劑具有期望的發(fā)泡和去垢和/或清潔的特性。