穩(wěn)定的水性液體制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種（3-{2-[4-異丙基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻唑基]乙 基}-5_甲基-1，2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸或其制劑學上可接受的鹽的穩(wěn)定化方 法，以及一種含有已穩(wěn)定化的（3-{2-[4_異丙基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻唑基]乙 基}-5-甲基-1，2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸的水性液體制劑。
【背景技術】
[0002] 已有報告稱（3-{2-[4-異丙基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻唑基]乙基}-5-甲 基-1，2-苯并異噁挫-6-基）羥基乙酸是具有過氧化物酶體增殖劑激活受體（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor，以下簡稱"PPAR"）δ激動劑作用的藥劑（參見專利 文獻1)。另外，已有報告稱（3-{2-[4_異丙基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻唑基]乙 基}-5_甲基-1，2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸或其制劑學上可接受的鹽（在下文中有 時也稱為"化合物A"）是PPAR- δ激動劑，其可用作瞼板腺上皮細胞或角膜上皮細胞的增 殖促進劑（參見專利文獻2)。
[0003] 本發(fā)明者等人在開發(fā)含有化合物A的水性液體制劑的過程中，確認了化合物A不 僅難溶于水，而且在水溶液中對光極不穩(wěn)定，在與添加劑組合時，會變得對熱不穩(wěn)定。這點 在以下事實中也得以顯示：當配合常規(guī)地廣泛用作難溶性藥物的增溶劑的聚山梨酸酯80 時，化合物A在水溶液中的熱穩(wěn)定性顯著降低（參見后述試驗例2和比較例1)。
[0004] 為了充分利用含有化合物A的水性液體制劑的優(yōu)異的藥理效果，確保其水溶性以 及在生產(chǎn)過程和流通過程中、使用時、和開封后長期的對光和熱的穩(wěn)定性是非常重要的。然 而，到目前為止，尚沒有關于化合物A對光和熱的穩(wěn)定性和其穩(wěn)定化的報告例。
[0005] -般而言，由于藥物的穩(wěn)定化不僅受藥物固有的物理性質和化學性質的影響，同 時受藥物的性狀、所使用的添加劑的物理性質和化學性質、以及其組合方式等的影響，因此 不易對其制備方法進行概括。
[0006] 現(xiàn)有技術文獻
[0007] 專利文獻
[0008] 專利文獻 I :W0 〇3/〇33493
[0009] 專利文獻 2 :W0 2〇〇8/143254

【發(fā)明內容】

[0010] 發(fā)明要解決的問題
[0011] 本發(fā)明的目的在于提供一種對光和熱的穩(wěn)定性高的含有（3-{2-[4-異丙 基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻唑基]乙基}-5-甲基-1,2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙 酸的水性液體制劑。
[0012] 解決問題的方法
[0013] 本發(fā)明者等人為了解決上述問題而反復研究，結果發(fā)現(xiàn)：通過向含有化合物A作 為有效成分的組合物中配合泰洛沙泊或辛苯聚醇，顯著地提高了該組合物中的化合物A對 光和熱的穩(wěn)定性。同時，本發(fā)明者等人還發(fā)現(xiàn)：除了泰洛沙泊或辛苯聚醇外，再配合醇（如： 甘油、糖醇、^?醇、乙醇等）可進一步提尚化合物A對熱的穩(wěn)定性，從而完成了本發(fā)明。
[0014] SP，本發(fā)明涉及：
[0015] [1] 一種水性液體制劑，其含有（3-{2-[4_異丙基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻 唑基]乙基}-5-甲基-1，2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸或其制劑學上可接受的鹽、以及 泰洛沙泊或辛苯聚醇。
[0016] [2] -種水性液體制劑，其含有（3-{2-[4-異丙基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻 唑基]乙基}-5-甲基-1，2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸或其制劑學上可接受的鹽、以及 泰洛沙泊。
[0017] [3] -種水性液體制劑，其含有（3-{2-[4-異丙基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻 唑基]乙基}-5-甲基-1，2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸或其制劑學上可接受的鹽、以及 辛苯聚醇。
[0018] [4]上述[1]-[3]中任一項所述的水性液體制劑，其中（3-{2-[4_異丙 基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻唑基]乙基}-5-甲基-1,2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸 或其制劑學上可接受的鹽的濃度，選自相對于水性液體制劑的總量下限濃度為約〇. 〇〇〇2w/ V%并且上限濃度為約0. 05w/v%的范圍。
[0019] [5]上述[1]、[2]或[4]所述的水性液體制劑，其中泰洛沙泊的濃度選自相對于 水性液體制劑的總量下限濃度為約〇. oiw/v%并且上限濃度為約0. 5w/v%的范圍。
[0020] [6]上述[1]、[3]或[4]所述的水性液體制劑，其中辛苯聚醇的濃度選自相對于 水性液體制劑的總量下限濃度為約〇. Olw/v%并且上限濃度為約0. 5w/v%的范圍。
[0021] [7]上述[1]-[6]中任一項所述的水性液體制劑，其進一步含有醇。
[0022] [8]上述[7]所述的水性液體制劑，其中醇的濃度選自相對于水性液體制劑的總 量下限濃度為約〇. lw/v%并且上限濃度為約5w/v%的范圍。
[0023] [9]上述[7]或[8]所述的水性液體制劑，其中醇包括選自甘油、糖醇、二醇和乙醇 中的至少任意一種。
[0024] [10]上述[7]或[8]所述的水性液體制劑，其中醇包括選自甘油、甘露醇、丙二醇 和乙醇中的至少任意一種。
[0025] [11]上述[7]或[8]所述的水性液體制劑，其中醇包括丙二醇。
[0026] [12]上述[1]-[11]中任一項所述的水性液體制劑，其在波長600nm處的透光率為 98%以上。
[0027] [13]上述[1]_[12]中任一項所述的水性液體制劑，其為眼科用水性液體制劑。
[0028] [14]上述[13]所述的水性液體制劑，其為滴眼劑。
[0029] [15] -種滴眼劑，其含有（3-{2-[4_異丙基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻唑基] 乙基}-5-甲基-1，2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸或其制劑學上可接受的鹽、泰洛沙泊、 以及丙二醇。
[0030] [16] -種滴眼劑，其含有（3-{2-[4-異丙基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻唑基] 乙基}-5-甲基-1，2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸或其制劑學上可接受的鹽、辛苯聚醇、 以及丙二醇。
[0031] [17] -種穩(wěn)定劑，其用于含有（3-{2-[4_異丙基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻 唑基]乙基}-5_甲基-1，2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸或其制劑學上可接受的鹽的水 性液體制劑，并使得（3-{2-[4_異丙基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻唑基]乙基}-5_甲 基-1，2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸或其制劑學上可接受的鹽在水性液體制劑中對光和 熱穩(wěn)定，其特征在于，含有泰洛沙泊或辛苯聚醇。
[0032] [18] -種穩(wěn)定劑，其用于含有（3-{2_[4_異丙基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻 唑基]乙基}-5_甲基-1，2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸或其制劑學上可接受的鹽的水 性液體制劑，并使得（3-{2-[4_異丙基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻唑基]乙基}-5_甲 基-1，2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸或其制劑學上可接受的鹽在水性液體制劑中對光和 熱穩(wěn)定，其特征在于，含有泰洛沙泊。
[0033] [19] -種穩(wěn)定劑，其用于含有（3-{2_[4_異丙基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻 唑基]乙基}-5_甲基-1，2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸或其制劑學上可接受的鹽的水 性液體制劑，并使得（3-{2-[4_異丙基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻唑基]乙基}-5_甲 基-1，2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸或其制劑學上可接受的鹽在水性液體制劑中對光和 熱穩(wěn)定，其特征在于，含有辛苯聚醇。
[0034] [20]上述[17]_[19]中任一項所述的穩(wěn)定劑，其進一步含有醇。
[0035] [21]上述[20]所述的穩(wěn)定劑，其中醇包括選自甘油、糖醇、二醇和乙醇中的至少 任意一種。
[0036] [22]上述[21]所述的穩(wěn)定劑，其中醇包括選自甘油、甘露醇、丙二醇和乙醇中的 至少任意一種。
[0037] [23]上述[21]所述的穩(wěn)定劑，其中所述醇包括丙二醇。
[0038] [24] -種穩(wěn)定化方法，其使得（3-{2-[4_異丙基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻 唑基]乙基}-5_甲基-1，2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸或其制劑學上可接受的鹽在水 性液體制劑中對光和熱穩(wěn)定，其特征在于，在含有（3-{2-[4_異丙基-2-(4-三氟甲基）苯 基-5-噻唑基]乙基}-5-甲基-1，2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸或其制劑學上可接受 的鹽的水性液體制劑中配合泰洛沙泊或辛苯聚醇。
[0039] [25] -種穩(wěn)定化方法，其使得（3-{2-[4_異丙基-2-(4-三氟甲基）苯基-5-噻 唑基]乙基}-5_甲基-1，2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸或其制劑學上可接受的鹽在水 性液體制劑中對光和熱穩(wěn)定，其特征在于，在含有（3-{2-[4_異丙基-2-(4-三氟甲基）苯 基-5-噻唑基]乙基}-5-甲基-1，2-苯并異噁唑-6-基）羥基乙酸或其制劑學上可接受 的鹽的水性液體制劑中配合泰洛沙泊。
[0040] [26]