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      肽在視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病,特別是在糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙诤蜕窠?jīng)退行性變起重要作...的制作方法

      文檔序號(hào):9290592閱讀:720來(lái)源:國(guó)知局
      肽在視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病,特別是在糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙诤蜕窠?jīng)退行性變起重要作 ...的制作方法
      【專利說(shuō)明】肽在視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病,特別是在糖尿病視網(wǎng)膜病變 早期和神經(jīng)退行性變起重要作用的其它視網(wǎng)膜疾病的局部 治療中的應(yīng)用
      [0001] 本發(fā)明涉及可能導(dǎo)致部分或全部失明的眼部疾病的醫(yī)治方法領(lǐng)域。本發(fā)明提供可 局部用于眼部的有用工具,包括肽和這些肽的類似物。
      [0002] 發(fā)明背景
      [0003] 視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病指以漸進(jìn)的神經(jīng)元丟失為特征的視網(wǎng)膜病況。糖尿病視網(wǎng) 膜病變、老年性黃斑變性、青光眼和色素性視網(wǎng)膜炎被認(rèn)為是神經(jīng)退行性變?cè)谄渲衅鹬匾?作用的視網(wǎng)膜疾病。
      [0004] 可以從 Schmidt et al.,"Neurodegenerative Diseases of the Retina and Potential for the Protection and Recovery',,Current NeuropharmacoIory -2008, Vol. No. 6, pp. : 164-178摘選對(duì)這些疾病、它們的關(guān)鍵部位的深入分析以及保護(hù)的可 能方法和恢復(fù)的方法。
      [0005] 糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病最常見的并發(fā)癥,并且在發(fā)達(dá)國(guó)家仍是工作年 齡個(gè)體失明的主要原因?,F(xiàn)有的DR的治療如激光光凝術(shù)、皮質(zhì)類固醇或抗-VEGF藥劑的玻 璃體內(nèi)注射的病征在該疾病的太晚期階段才顯示,并與顯著的副作用有關(guān)。
      [0006] 糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)通常被認(rèn)為是視網(wǎng)膜微循環(huán)疾病。然而,有些數(shù)據(jù)顯 示視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性變是DR發(fā)病機(jī)理中的早期事件,其參與在DR中發(fā)生的微循環(huán)異 常,這可以從代表"糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙谥委煹臍W洲聯(lián)盟"(EUR0C0ND0R)的Sim0 et al. ''Neurodegeneration is an early event in diabetic retinopathy:therapeutic implications^ , Br. T. Ophthalmol. - 2012, vol. 96, pp. 1285-1290 中推理得出。
      [0007] 在DR中,神經(jīng)退行性變(有效神經(jīng)元的丟失)發(fā)生在疾病的早期階段,并引起功 能異常如辨色力和對(duì)比靈敏度的喪失。這些改變可通過(guò)對(duì)糖尿病患者的電生理學(xué)研究來(lái)檢 測(cè),即使其患糖尿病的時(shí)間少于兩年,即在可通過(guò)眼科檢查檢測(cè)到微血管損傷之前。此外, 延遲的多焦ERG(視網(wǎng)膜電圖)隱式時(shí)間(mfERG-IT)預(yù)測(cè)了早期微血管異常的發(fā)生。而且, 神經(jīng)視網(wǎng)膜退變啟動(dòng)和/或激活了一些代謝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,這些通路將參與微血管病過(guò) 程以及血視網(wǎng)膜屏障的破壞(DR發(fā)病機(jī)理的關(guān)鍵部分)。
      [0008] 目前,并未對(duì)與發(fā)病機(jī)理有關(guān)的視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病或神經(jīng)退行性變的早期階 段進(jìn)行治療,盡管其能夠防止早期病變,如導(dǎo)致視網(wǎng)膜新血管化的微循環(huán)問(wèn)題。因此在早期 階段,特別是DR,沒(méi)有進(jìn)行治療,而是進(jìn)行患者的標(biāo)準(zhǔn)隨訪。
      [0009] 另一方面,當(dāng)把這些視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病(特別是DR)的早期階段作為治療 目標(biāo)時(shí),建議積極的治療(例如激光光凝術(shù)或玻璃體內(nèi)注射)將是不可想象的。迄今為 止,不認(rèn)為滴眼液的使用是施用藥物以預(yù)防或阻止DR的好途徑。這是因?yàn)槿鏤rtti A et al. , "Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery',· Adv. Drug. Deliv. Rev. 2006, vol. 58, pp. 1131-1135 中聲明的:通常認(rèn)為它們不能到達(dá) 眼后段(即玻璃體和視網(wǎng)膜)。盡管存在少量證據(jù)證明,在角膜中施用的組合物能夠到 達(dá)視網(wǎng)膜,但是它們代表的是孤立事件,并且對(duì)應(yīng)于低分子量的組合物,如Aiello et al.,"Targeting Intraocular Neovascularization and Edema - One Drop at a Time',, N. Eng. T Med - 2008, vol. 359, dp. 967-969 中提到的那些。Aiello et al.顯示,在兩個(gè)不同的 測(cè)試中,一種由吡咯烷衍生來(lái)的化合物(名為TG100572,4-氯-3-(5-甲基-3-{[4-(2-吡 咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}_1,2, 4-苯并三嗪-7-基)苯酚),一旦以滴眼液的形式 施用就能夠到達(dá)視網(wǎng)膜靶點(diǎn),該化合物具有作為涉及新血管產(chǎn)生和視網(wǎng)膜水腫的激酶的抑 制劑而發(fā)揮作用的能力。盡管如此,這一小分子化合物不能與其它天然存在的化合物進(jìn)行 比較,如具有高分子量的肽或蛋白。
      [0010] 糖尿病是具有高血糖癥特征的一組慢性疾病。為了預(yù)防糖尿病并發(fā)癥,使用血糖 降低劑降低高血糖是必不可少的。因此,任何葡萄糖降低藥物對(duì)預(yù)防或阻止糖尿病并發(fā) 癥(包括DR)都可能在理論上是有益的。然而,缺少關(guān)于抗糖尿病劑不依賴于其對(duì)血糖 水平的降低作用而對(duì)DR有直接效果的信息。通過(guò)舉例說(shuō)明的方式,使用被稱為艾塞那肽 (Byeta, Amylin Pharmaceuticals)和利拉魯肽(Victoza, Novo Nordisk)的膜高血糖素樣 肽-1激動(dòng)劑,通過(guò)促進(jìn)血糖水平的降低來(lái)治療2-型糖尿病。此外,已知這些激動(dòng)劑引起代 謝綜合癥相關(guān)疾病如肥胖和高血壓的改善。專利申請(qǐng)文件W02007062434也公開了一種鼻 內(nèi)施用的藥物組合物,其中遞送同樣的胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)來(lái)治療代謝綜合癥和糖 尿病并發(fā)癥,包括DR。
      [0011] 根據(jù)以上所述,由于疾病的主要原因或起因,特別是血液中高水平的葡萄糖,在最 終的實(shí)例中得到了改善,因而已知施用此種胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑也可改善或減輕DR 癥狀。盡管如此,這些治療并未消除系統(tǒng)性副作用。此外,如果這些物質(zhì)必須以治療有效濃 度到達(dá)視網(wǎng)膜就需要高劑量,因而增強(qiáng)了副作用。
      [0012] 在 Zhang et al. , ''Intravitreal injection of exendin-4 analogue protects retinal cells in early diabetic rats",Invest Ophthalmol Vis Sci.-2011. vol. 52 (I),pp. 278-85中公開的一項(xiàng)研究顯示,在體內(nèi)模型中由GLP-IR激活介 導(dǎo)了神經(jīng)保護(hù)。作者報(bào)道,在患有鏈脲霉素(STZ)引起的糖尿病的大鼠中,玻璃體內(nèi)施用毒 蜥外泌肽-4 (艾塞那肽)預(yù)防了與神經(jīng)退行性變有關(guān)的視網(wǎng)膜電圖(ERG)異常和形態(tài)學(xué)特 征。然而,不能輕易地將Zhang et al.研究中的結(jié)果推測(cè)到人DR(或具有視網(wǎng)膜神經(jīng)退行 性變的其它疾?。?。首先,由于在STZ-DM模型中,對(duì)結(jié)果的解釋可能受STZ神經(jīng)毒性作用的 影響。第二,盡管在大鼠視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)了 GLP-IR的表達(dá),但是這在人視網(wǎng)膜中還未有在先 報(bào)道。最后,如上文提到的,對(duì)在眼底檢查中僅有極少(如果有)微血管異常的患者實(shí)施玻 璃體內(nèi)注射是不合適且有侵襲性的。
      [0013] 目前,對(duì)于視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病沒(méi)有特定的治療方法。具體以DR為例,這意味 著對(duì)于背景性視網(wǎng)膜病變或非增殖性DR,沒(méi)有特定的治療方法,也沒(méi)有保護(hù)神經(jīng)視網(wǎng)膜免 受損傷(導(dǎo)致神經(jīng)元丟失)的具體方法。因此,當(dāng)神經(jīng)退行性變看上去要開始時(shí),需要新的 藥物治療方法用于該疾病早期階段。在減緩向需要積極治療(如外科手術(shù))晚期階段的發(fā) 展中,DR的早期治療將是有效的。
      [0014] 發(fā)明概述
      [0015] 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一些肽(所有這些肽均在N-端區(qū)域具有相同的特定序列)以及包 含所述肽的組合物,盡管它們分子量很高,但當(dāng)在眼部局部施用時(shí)(即在角膜或結(jié)膜穹窿) 它們能夠到達(dá)視網(wǎng)膜,并且也能保護(hù)和預(yù)防視網(wǎng)膜退變。這些化合物作為視網(wǎng)膜(特別是 神經(jīng)視網(wǎng)膜,它是視網(wǎng)膜的一部分,包括神經(jīng)元但不包括視網(wǎng)膜的色素上皮)的局部神經(jīng) 保護(hù)劑起作用。
      [0016] 應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)局部施用根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用的肽,不僅到達(dá)了視網(wǎng)膜,也達(dá)到了阻止糖 尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)展的有效濃度。
      [0017] 因此,在第一方面,本發(fā)明涉及序列長(zhǎng)度為13-50個(gè)氨基酸的肽,其應(yīng)用于視網(wǎng)膜 神經(jīng)退行性疾病的局部治療和/或預(yù)防,所述肽的N-端區(qū)域主要包含下述序列:
      [0018] HXaa1EGTFTSDXaa2SXaa3Xaa4 (SEQ ID NO: 1),其中:
      [0019] Xaa1是選自丙氨酸和甘氨酸的氨基酸;
      [0020] Xaa2是選自纈氨酸和亮氨酸的氨基酸;
      [0021] Xaa3是選自絲氨酸和賴氨酸的氨基酸;
      [0022] Xaa4是選自酪氨酸和谷氨酰胺的氨基酸;和
      [0023] 組氨酸是N末端殘基;
      [0024] 局部治療和/或預(yù)防是局部眼部治療和/或預(yù)防,由于當(dāng)局部施用于眼部時(shí)所述 肽能夠到達(dá)視網(wǎng)膜這一事實(shí),因而是在眼部表面(即在角膜或結(jié)膜穹窿)。這適用于本發(fā)明 公開的任何實(shí)施方案和實(shí)施方案的組合。
      [0025] 發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-IRc)存在于人視網(wǎng)膜中,并且與 所有在先假設(shè)相反,它們能夠證明分子量為3. 35kDa-4. ISkDa的天然存在的肽物質(zhì),當(dāng)局 部施用于眼部(即,在角膜)時(shí),能夠到達(dá)視網(wǎng)膜。因而,發(fā)明人建議局部施用(局部眼部 施用)包含30-40個(gè)氨基酸且包含SEQ ID NO :1的肽,該序列被認(rèn)為負(fù)責(zé)GLP-IRc的激活, 并且也存在于哺乳動(dòng)物GLP-I中。
      [0026] 鑒于現(xiàn)有技術(shù),分子量大于IkDa的分子一旦被局部施用于角膜表面將能夠到達(dá) 視網(wǎng)膜,這是出乎意料的。
      [0027] GLP-I (胰高血糖素樣肽-1)是在應(yīng)答食物時(shí)由胃腸道L細(xì)胞分泌的內(nèi)源性促胰島 素肽("腸促胰島素反應(yīng)")。GLP-I通過(guò)與它的受體(GLP-IRc)徹底反應(yīng),對(duì)葡萄糖依賴性 胰島素分泌、胰島素基因表達(dá)、胰島β細(xì)胞再生、胃腸蠕動(dòng)、能量平衡和食物攝取有強(qiáng)大的 影響。GLP-I受體(GLP-IRc)是肽激素結(jié)合類Bl(分泌素樣受體)家族的成員,該家族具 有七個(gè)跨膜異源三聚體G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)。GLP-IRs分布廣泛,它們被發(fā)現(xiàn)存在于胰 腺、脂肪組織、肌肉、心臟、胃腸道和肝臟中。此外,GLP-IRs被發(fā)現(xiàn)遍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(即, 下丘腦、紋狀體、腦干、黑質(zhì)和室管膜下層),并且也有一些證據(jù)證明,在中樞和周圍神經(jīng)系 統(tǒng)中受GLP-I刺激的GLP-IR發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。
      [0028] 人GLP是具有37個(gè)氨基酸殘基的肽,其來(lái)源于在回腸末端L細(xì)胞、胰腺和腦中合 成的前胰高血糖素原。人前胰高血糖素原鑒別于UniProt數(shù)據(jù)庫(kù),登錄號(hào)PO 1275, 2007年2 月6日;第3版。對(duì)前胰高血糖素原進(jìn)行處理以產(chǎn)生GLP-I (7-36)氨基化合物、GLP-I (7-37) 和GLP-2主要發(fā)生在L細(xì)胞。使用一個(gè)簡(jiǎn)單的系統(tǒng)來(lái)描述肽的片段和類似物。因此,例如, Gly8-GLP-I (7-37)代表GLP-I的一個(gè)片段(類似物),其通過(guò)缺失Nos. 1-6位的氨基酸殘 基以及用Gly取代第8位的天然存在的氨基酸殘基(Ala)而形式上衍生自GLP-I。類似地, 1^ 834(,-十四烷?;?61^-1(7-37)代表61^-1(7-37),其中在34位的1^ 8殘基的£-氨 基被十四烷酰化。
      [0029] 因此,與所有偏見相反,發(fā)明人通過(guò)將其局部施用或作為局部組合物(即局部眼 用組合物)的組分,提供可以到達(dá)視網(wǎng)膜并在此發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的肽,解決了眼科領(lǐng)域 的長(zhǎng)期需要。此外,這些組合物的局部施用將它們的作用局限于眼部,并將相關(guān)的系統(tǒng)性副 作用降低至最小。
      [0030] 由于該肽的神經(jīng)保護(hù)作用,本發(fā)明的這一方面也可表述為肽在制備視網(wǎng)膜神經(jīng)退 行性疾病的治療和/或預(yù)防(指局部眼部治療和/或預(yù)防),特別是對(duì)于視網(wǎng)膜神經(jīng)退行 性疾病早期階段視網(wǎng)膜的治療和/或預(yù)防,特別是DR早期階段的治療和/或預(yù)防的藥物中 的應(yīng)用,其中所述肽序列長(zhǎng)度為13-50個(gè)氨基酸,并且在其N端區(qū)域包括如上所述的主要包 含HXaaiEGTFTSDXaaSXaalaaYSEQ ID N0:1)的氨基酸序列。本發(fā)明也涉及視網(wǎng)膜神經(jīng)退 行性疾病的治療和/或預(yù)防的方法,特別是視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病早期階段的神經(jīng)保護(hù), 特別是DR早期階段的治療和/或預(yù)防的方法,所述方法包括向需要的對(duì)象(包括人)施用 (指在眼部局部施
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