錐形瓶中加入1%聚乙二醇水穩(wěn)定劑100ml，將其置于0-4°C的冰水浴中。 稱取布南色林0. 184g(0. 50mmol)，溶于25ml乙醇中，配制濃度為0. 02mol/l的布南色林乙 醇溶液，將其加入到50ml恒壓漏斗中。將該恒壓漏斗置于裝有聚乙二醇水溶液的錐形瓶 上，開啟超聲波清洗器，在60KHZ頻率的超聲條件下，將布南色林乙醇溶液緩慢滴加（Iml/ min)到聚乙二醇水溶液中，體系變渾濁，滴加完畢后繼續(xù)超聲30min。將所得混合溶液靜 置2h后，對(duì)其進(jìn)行4000r/min離心，直至完全分離，傾去上層液。將所得樣品用蒸餾水洗 滌后再次離心，將所得到的固體樣品置于50°C真空干燥箱中進(jìn)行干燥，即得到固體樣品， m. p. : 123-125Γ。經(jīng)過掃描電鏡和粒度儀測(cè)量，粒徑為1-8 μπι;用紅外光譜儀及1H NMR對(duì) 比分析微粉化后結(jié)構(gòu)無變化，XRD對(duì)比微粉化前后晶型無變化。
[0013] 實(shí)施例3 在500ml的錐形瓶中加入1%聚乙二醇水穩(wěn)定劑400ml，將其置于15-20°C的冰水浴 中。稱取布南色林I. 〇〇4g(2. 73mmol)，溶于91ml乙醇中，配制濃度為0. 03mol/l的布南色 林乙醇溶液，將其加入到100mL恒壓漏斗中。將該恒壓漏斗置于裝有聚乙二醇水溶液的錐 形瓶上，開啟超聲波清洗器，在40KHZ頻率的超聲條件下，將布南色林丙酮溶液緩慢滴加 (lml/min)到聚乙二醇水溶液中，體系變渾濁，滴加完畢后繼續(xù)超聲30min。將所得混合溶 液靜置Ih后，對(duì)其進(jìn)行高速離心分離直至完全分離，傾去上層液。將所得樣品用蒸餾水洗 滌后再次離心，將所得到的固體樣品置于50°C真空干燥箱中進(jìn)行干燥，即得到布南色林 微米藥物，m. p. : 123-125Γ。通過掃描電鏡和粒度儀測(cè)其粒徑為1-10 μπι ;用紅外光譜儀及 1H NMR對(duì)比分析微粉化后結(jié)構(gòu)無變化，XRD對(duì)比微粉化前后晶型無變化。
[0014] 實(shí)施例 4-14 稱取布南色林〇. 275g(0. 75mmol)，分別溶于25ml的溶劑中（見表1)，配制成濃度為 0. 03mol/l的溶液，在40KHZ頻率的超聲條件下，將其緩慢滴加到不同的水穩(wěn)定劑中（見表 1 )，體系變渾濁，滴加完畢后繼續(xù)超聲30min。將所得混合溶液靜置Ih后，對(duì)其進(jìn)行高速離 心，傾去上層液。將所得樣品用蒸餾水洗滌后再次離心，將所得到的固體樣品置于50°C真空 干燥箱中進(jìn)行干燥，即得到布南色林微米藥物，m. p. : 123-125Γ。通過掃描電鏡和粒度儀 測(cè)其粒徑見表1 ;用紅外光譜儀及IH NMR對(duì)比分析微粉化后結(jié)構(gòu)無變化，XRD對(duì)比微粉化前 后晶型無變化。
[0015] 表1不同溶劑和水穩(wěn)定劑制備布南色林微米顆粒
實(shí)施例15 在250ml的錐形瓶中加入1%聚乙二醇水穩(wěn)定劑100ml，將其置于0-4°C的冰水浴中。 稱取布南色林〇. 184g (0. 5mmol)，配制濃度為0. 02mol/l的布南色林乙醇溶液，將其加入到 恒壓漏斗中。將該恒壓漏斗置于裝有聚乙二醇水溶液的錐形瓶上，開啟超聲波清洗器，在 60KHZ頻率的超聲條件下，將布南色林乙醇溶液緩慢滴加（lml/min)到聚乙二醇水溶液 中，體系變渾濁，滴加完畢后繼續(xù)超聲30min。將所得混合溶液靜置I. 5h后，對(duì)其進(jìn)行高速 離心分離直至完全分離，傾去上層液。將所得樣品用蒸餾水洗滌后再次離心，將所得到的固 體樣品置于50°C真空干燥箱中進(jìn)行干燥，即得到固體樣品，m.p. :123-125°C。經(jīng)過掃描電 鏡和粒度儀測(cè)量，粒徑為3-7 μ m ;用紅外光譜儀及IH NMR對(duì)比分析微粉化后結(jié)構(gòu)無變化， XRD對(duì)比微粉化前后晶型無變化。
[0016] 實(shí)施例16 在250ml的錐形瓶中加入2%聚乙二醇水穩(wěn)定劑100ml，將其置于0-4°C的冰水浴中。 稱取布南色林0. 326g(0. 89mmol)，溶于30ml乙醇，配制濃度為0. 03mol/l的布南色林乙 醇溶液，將其加入到50ml恒壓漏斗中。將該恒壓漏斗置于裝有聚乙二醇水溶液的錐形瓶 上，開啟超聲波清洗器，在40KHZ頻率的超聲條件下，將布南色林乙醇溶液緩慢滴加（Iml/ min)到聚乙二醇水溶液中，體系變渾濁，滴加完畢后繼續(xù)超聲30min。將所得混合溶液靜 置2h后，對(duì)其進(jìn)行高速離心分離直至完全分離，傾去上層液。將所得樣品用蒸餾水洗滌 后再次離心，將所得到的固體樣品置于50°C真空干燥箱中進(jìn)行干燥，即得到固體樣品， m. p. : 123-125Γ。經(jīng)過掃描電鏡和粒度儀測(cè)量，粒徑為1-10 μπι;用紅外光譜儀及1H NMR對(duì) 比分析微粉化后結(jié)構(gòu)無變化，XRD對(duì)比微粉化前后晶型無變化。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備布南色林微米藥物的方法，其特征是：在超聲波條件下，將一定量的布南 色林溶于有機(jī)溶劑中，然后將其緩慢滴加到一定濃度的水穩(wěn)定劑中，在一定溫度下反應(yīng)形 成晶核析出，得到布南色林微米顆粒，關(guān)閉超聲，靜置陳化，高速離心，除去上清液，用蒸 餾水洗滌，再次高速離心，除去上清液，將樣品在真空干燥箱中干燥，得到布南色林微米顆 粒； 其中，所用的有機(jī)溶劑是醇類、醛酮、醚類及酸類親水性有機(jī)溶劑中的一種或幾種，布 南色林與有機(jī)溶劑形成的溶液中布南色林的濃度為0. 〇lmol/L-3mol/L ; 所用水穩(wěn)定劑是與水互溶的醇類、醛酮類及醚類其中一種或幾種，水穩(wěn)定劑的質(zhì)量濃 度為0. 1%-10%，反應(yīng)溫度0-60°C ; 超聲波頻率10 KHZ -120KHZ ; 陳化時(shí)間0. 5-6h ; 離心速度是 l〇〇〇r/min-7000r/min。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是有機(jī)溶劑是甲醇、乙醇、丙酮中的一種或 多種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是布南色林在有機(jī)溶劑中的濃度是 0.03mol/L〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是水穩(wěn)定劑是乙醇、聚乙二醇、異丙醇、丙 酮中的一種或幾種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是水穩(wěn)定劑的質(zhì)量濃度1%。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是反應(yīng)溫度0-20°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是超聲波頻率40KHZ。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是陳化時(shí)間lh。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是離心速度4000r/min。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備布南色林微米藥物的方法。在超聲波條件下，將一定量的布南色林溶于有機(jī)溶劑中，然后將其緩慢的滴加到一定濃度的水穩(wěn)定劑中，利用有機(jī)相對(duì)水的親和力大于對(duì)布南色林的親和力，隨著有機(jī)相慢慢擴(kuò)散到水中，溶液中布南色林的濃度增加，形成晶核析出，從而得到粒徑為1-10μm的布南色林微米顆粒，其粒徑均勻，比表面積增加，有利于提高布南色林藥物的生物利用度。本發(fā)明操作簡單，不引入其它藥物輔料，設(shè)備投資小，產(chǎn)率高。
【IPC分類】A61P25/18, A61K31/496, A61K9/14
【公開號(hào)】CN105012240
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510335815
【發(fā)明人】孫京國, 梁冉, 馮玉玲, 焦彥輝, 付輝, 王紅莉, 張佳, 王采奕, 張娟娟, 孫玲玲
【申請(qǐng)人】河北師范大學(xué)
【公開日】2015年11月4日
【申請(qǐng)日】2015年6月17日