藥物組合物、含其的微乳組合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及中藥技術(shù)領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別涉及一種具 有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物；本發(fā)明還涉及包含所述藥物組合物的微乳組合物及它們的 制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 組分中藥是以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，遵循中藥方劑的配伍理論與原則，由有效成分 或有效部位配伍而成的現(xiàn)代中藥。以臨床安全有效的傳統(tǒng)中藥為基礎(chǔ)，適應(yīng)現(xiàn)代制造業(yè)的 工藝技術(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，能夠達(dá)到安全有效，質(zhì)量可控，適合規(guī)模生產(chǎn)。組分中藥的有效物質(zhì) 更明確，作用機(jī)理更清楚，臨床適應(yīng)癥更確切。將中醫(yī)藥原創(chuàng)思維與現(xiàn)代醫(yī)藥科技相結(jié)合， 保持中藥方劑的配伍規(guī)律和特點(diǎn)的組分中藥可以降低藥材資源的浪費(fèi)，提高技術(shù)創(chuàng)新要 求，是開發(fā)中藥創(chuàng)新藥物的一條更經(jīng)濟(jì)的途徑。
[0003] 藥物的吸收主要通過被動(dòng)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制、促進(jìn)擴(kuò)散和膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)等方式完成。 影響藥物吸收的因素有藥物的解離常數(shù)與脂溶性、溶出速率以及多晶型等。其中水溶性、穩(wěn) 定性和膜滲透能力是決定藥物吸收的最重要因素。并且中藥成方復(fù)雜，且中醫(yī)治病多為復(fù) 方，各種成方相結(jié)合從而達(dá)到最佳治療效果，制成成藥需要藥物直達(dá)病變部位，有很好的控 制釋藥速度和釋藥部位。
[0004] 為了提高藥物的吸收利用，早在1943年，Hoar和Schula就提出了微乳的概念。上 世紀(jì)70年代后微乳被作為難溶性藥物的載體逐漸應(yīng)用到藥學(xué)領(lǐng)域，以提高藥物溶出度和 穩(wěn)定性，改善吸收，克服首過效應(yīng)以及提高靶向性。微乳制劑在國(guó)內(nèi)的研究起步較晚，特別 在中藥方面的研究近幾年才有所發(fā)展，但發(fā)展非常迅速。
[0005] 對(duì)于抗炎鎮(zhèn)痛中藥，目前還沒有一款能夠在水溶性、穩(wěn)定性和膜滲透能力方面有 較大改進(jìn)的藥物或微乳藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種新的具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物及其 制備方法。
[0007] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種包含上述藥物組合物的微乳組合物及其制備 方法，該微乳組合物包含能與該藥物組合物相結(jié)合的微乳體系，該體系能夠與所述藥物組 合物在一定條件下形成微乳，不僅增加了所述藥物組合物的溶解度，同時(shí)還對(duì)其增溶，這對(duì) 于該藥物組合物的多成分多靶點(diǎn)協(xié)同作用和提高藥物療效意義重大。
[0008] 本發(fā)明的再一個(gè)目的在于提供上述藥物組合物和微乳組合物的用途。
[0009] 本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：
[0010] -方面，本發(fā)明提供一種具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物，該藥物組合物包含祖 師麻和白芍提取物，所述藥物組合物是通過以下方法制備的：
[0011] 稱取重量比為1:9~9:1的祖師麻和白芍，混合，加入水或1~95體積％的乙醇 水溶液進(jìn)行提取，濃縮，純化。
[0012] 另一方面，本發(fā)明提供一種制備本發(fā)明藥物組合物的方法，該方法包括以下步 驟：
[0013] (1)稱取重量比為1:9~9:1的祖師麻和白巧，混合，加入水或1~95體積％的乙 醇水溶液進(jìn)行提取，得到提取液；
[0014] (2)將步驟（1)得到的提取液濃縮至相對(duì)密度1. 10~1. 20,然后任選地進(jìn)行純 化，所述純化選自以下方法中的任意一種：
[0015] 方法a:加入95體積％的乙醇水溶液至乙醇含量為50~70體積％，靜置12~24 小時(shí)，傾取上清液，然后將上清液濃縮至相對(duì)密度1. 10~1. 20 ;
[0016] 方法b:加水調(diào)整體積至0.5g生藥/mL，大孔樹脂吸附，淋洗，洗脫，得到洗脫液，然 后將洗脫液濃縮至相對(duì)密度1. 15~1.20。
[0017] 其中，所述水或1~95體積％的乙醇水溶液的重量為祖師麻和白芍總重量的8~ 15倍。
[0018] 其中，在步驟（1)中，所述提取的次數(shù)為1~5次，優(yōu)選為3次；更優(yōu)選地，所述提 取的時(shí)間為每次〇. 5~3小時(shí)，優(yōu)選為每次1小時(shí)。
[0019] 其中，在步驟（1)和⑵中，所述濃縮是在50~70°C、-0. 99MPa條件下進(jìn)行的。
[0020] 不受理論的限制，應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域內(nèi)常見的大孔吸附樹脂及淋洗和洗脫方法均 可用于本發(fā)明。例如，所述大孔吸附樹脂可以為苯乙烯、苯乙烯-丙烯酸酯、二苯乙烯、 丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯型樹脂中的一種或多種，進(jìn)一步地，所述大孔吸附樹脂為D101、 D201、DA201、HPD300、HPD400、HPD800、FL-1、FL-2 和 / 或AB-8 樹脂；淋洗時(shí)優(yōu)選用水或濃 度為1~20體積％的乙醇水溶液，洗脫時(shí)優(yōu)選濃度為30~70體積％的乙醇水溶液。
[0021] 再一方面，本發(fā)明提供一種具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的微乳組合物，該微乳組合物包含 1~40重量份的所述藥物組合物和60~99重量份的輔料,所述輔料包括1~40重量份的 油相、1~40重量份的乳化劑、1~40重量份的助乳化劑和5~50重量份的水相。
[0022] 其中，所述油相選自大豆油、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯以及中鏈脂肪酸甘油 酯例如三丁酸甘油脂和甘油三酸酯中的一種或幾種；優(yōu)選地，所述乳化劑選自大豆卵磷脂、 泊洛沙姆、Tween-80、Tween-20、聚氧乙烯菌麻油EL-40和聚氧乙烯氫化菌麻油RH-40中的 一種或幾種；更優(yōu)選地，所述助乳化劑選自乙醇、丙二醇、正丁醇、丙三醇、乙二醇和聚甘油 酯中的一種或幾種；再優(yōu)選地，所述水相為雙蒸水。
[0023] 又一方面，本發(fā)明提供一種制備上述微乳組合物的方法，該方法包括以下步驟：
[0024] (1)稱取藥物組合物和油相、乳化劑、助乳化劑及水相；
[0025] (2)在40~60°C下，將油相、乳化劑、助乳化劑和水相混合，將所得混合物在 100~500轉(zhuǎn)/分鐘下攪拌2~6小時(shí)，加入藥物組合物并攪拌使其溶解，即得；或者
[0026] 在40~60°C下，將油相、乳化劑、助乳化劑、水相和藥物組合物混合，將所得混合 物在100~500轉(zhuǎn)/分鐘下攪拌2~6小時(shí)，即得。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明提供的微乳組合物，其中該微乳組合物還可以包含藥學(xué)上可接受的載 體和/或賦形劑。
[0028] 所述藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑的例子包括，但不限于：淀粉、微晶纖維 素、乳糖、蔗糖、糖粉、糊精、纖維素衍生物、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸及 其鹽、滑石粉、聚乙二醇、蜂蠟、植物油、動(dòng)物膠、植物膠、卡波姆樹脂、羧甲基纖維素鈉、聚乙 烯醇、丙烯酸酯類聚合物、聚丙烯酸（鈉）、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、山梨醇、三乙胺、 氮酮、羥丙基-0 -環(huán)糊精和吐溫-80。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明提供的微乳組合物，其中所述微乳組合物的劑型可以為膠囊劑、片劑、 丸劑、滴丸、顆粒劑、軟膠囊、膜劑、膏劑、噴霧劑、氣霧劑、貼劑、凝膠劑或注射劑。
[0030] 應(yīng)用本發(fā)明的微乳組合物制備所需的各種藥物劑型時(shí)，可以按照藥劑學(xué)領(lǐng)域常規(guī) 的生產(chǎn)方法制備，例如，將該微乳組合物與一種或幾種載體和/或賦形劑混合，然后制成相 應(yīng)的劑型。
[0031] 應(yīng)用本發(fā)明的微乳組合物制備各種藥物劑型的例子包括，但不限于：
[0032]-將本發(fā)明的微乳組合物及適量的淀粉等混合，制粒，干燥，裝入膠囊；
[0033]-將本發(fā)明的微乳組合物及適量的淀粉等混合，制粒，干燥，壓片；
[0034]-將本發(fā)明的微乳組合物及適量的甘油、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉 等，混合，壓制成貼劑；
[0035]-將本發(fā)明的微乳組合物及適量的甘油、卡波姆、聚丙烯酸鈉等混合，制成凝膠 劑；
[0036] 在所述藥物制劑中，所述活性成分的劑量可以在很大范圍內(nèi)變動(dòng)，例如，可以為 5~1000毫克，優(yōu)選為20~800毫克。
[0037] 同時(shí)，本發(fā)明還一種上述藥物組合物在制備抗炎鎮(zhèn)痛藥物，例如在制備治療風(fēng)濕、 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨病腫痛藥物中的用途。以及，上述微乳組合物在制備抗炎鎮(zhèn)痛藥物，例 如在制備治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨病腫痛藥物中的用途。
[0038] 除非另有說明，本發(fā)明中的"祖師麻"是指瑞香科瑞香屬植物黃瑞香（Daphne giraldiiNitsche)的根皮和/或莖皮。
[0039] 除非另有說明，本發(fā)明中的"白芍"是指毛茛科植物芍藥（Paeonialactiflora Pall.)的去皮干燥根，主要產(chǎn)地包括浙江、安徽、四川、貴州和山東等地。
[0040] 除非另有說明，本發(fā)明中的"相對(duì)密度"是指60°C下的相對(duì)密度。
[0041] 除非另有說明，本發(fā)明中的"大豆油"是指藥用級(jí)大豆油。
[0042] 除非另有說明，本發(fā)明中的"大豆卵磷脂"是指藥用級(jí)大豆卵磷脂。
[0043] 除非另有說明，本發(fā)明中的"水"和"水相"均是指雙蒸水。
[0044] 下面示例性的列舉出可以用于制備本發(fā)明藥物組合物的方法，該方法可以是以下 方法中的任意一種：
[0045] 方法1:將祖師麻切成1~5cm的小段，白芍切片，按比例稱重，混合，加入總重量 8~15倍的水或1~95體積％ (優(yōu)選20~80體積％的乙醇水溶液），進(jìn)行煎煮或回流提 取1~5次，每次0. 5~3小時(shí)，優(yōu)選提取3次，每次1小時(shí)。然后將提取液50~70°C減壓 (-0. 09MPa)回收溶劑，并濃縮至相對(duì)密度1. 10~1. 20 (優(yōu)選為1. 15~1. 2)，即得；
[0046] 方法2 :將祖師麻切成1~5cm的小段，白芍切片，按比例稱重，混合，加入總重量 8~15倍的水煎煮1~5次，每次0. 5~3小時(shí)，優(yōu)選煎煮3次，每次1小時(shí)。然后將提取 液50~70°C減壓（-0. 09MPa)回收溶劑，并濃縮至相對(duì)密度1. 10~1. 20,得到浸膏，在浸 膏中加入95體積％乙醇，使含醇量達(dá)到50~70體積％，靜置12~24小時(shí)，傾取上清液， 50~70°C減壓（-0. 09MPa)回收溶劑，并濃縮