一種芩石利咽口服制劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于中藥復(fù)方制劑的制備方法技術(shù)領(lǐng)域，即芩石利咽口服制劑的制備方 法。具體設(shè)計一種先進的具有清咽利喉功效的芩石利咽口服制劑的制備方法，優(yōu)化了方中 中藥的提取方法，尤其改進了方中的動物角類藥物的提取方法，提高了提取效果，增加了提 取收率，充分的利用藥材資源，同時通過動物實驗，充分證實增加了其清咽利喉的功效。
【背景技術(shù)】
[0002] 芩石利咽口服液是有黃芩、生石膏、水牛角、連翹、蒲公英、知母、地黃、赤芍、皂角 刺、紫蘇葉、薄荷、甘草構(gòu)成的復(fù)方口服液，收載于中藥成方制劑手冊中，為國家正式批準(zhǔn)生 產(chǎn)的中成藥，批準(zhǔn)文號為：國藥準(zhǔn)字Z20010120。其工藝步驟如下：以上十二味，取水牛角加 水煎煮七次，前五次每次2小時，后兩次每次8小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至100ml，靜 置，濾過，濾液備用。連翹、薄荷、紫蘇葉加水浸泡半小時，提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油備用；藥 液待用。殘渣與其余黃芩等八味(黃芩憚后投料）加水煎煮三次，每次〇. 5小時，趁熱濾過， 合并上述提取揮發(fā)油后的濾液，深縮至相對密度為1. 15(80°C測)，加乙醇使含醇量為60%， 攪拌，靜置12小時，濾過，回收乙醇至相對密度為1. 07 (80°C測)，加入水牛角濃縮液，加蒸 餾水至950ml，于60 °C ~80 °C調(diào)pH值為5.8,加入0.1%瓊脂、0.2%山梨酸，混勻，趁熱濾過， 放冷，加入揮發(fā)油、0. 5 %吐溫-80、1 %蘋果香精、1. 5%甜蜜素，加蒸餾水至1000ml，分裝于 l〇ml玻璃安瓿中，滅菌，即得。
[0003] 但是生產(chǎn)工藝有部分不合理的部分，如有效成分提取不充分轉(zhuǎn)移率較低，方中動 物藥水牛角、礦物藥石膏的提取效率不高、揮發(fā)油及其不穩(wěn)定，助溶劑吐溫-80有害等問 題，針對這些問題進行了改進形成新工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了改進芩石利咽口服液及此配方其他口服劑型藥物的提取工藝，更好的利用藥 材資源、得到療效更好的芩石利咽口服液及此配方其他口服劑型藥物，我們發(fā)明了本芩石 利咽口服制劑的制備方法。
[0005] 微波提取石膏，增加石膏的提取效率，微波提取揮發(fā)油，縮短了揮發(fā)油的提取時間 及提取時的溢出率，同時省時節(jié)能提取率高，將揮發(fā)油用羥丙基-0 -環(huán)糊精包合，包合后 加入提取液中增加了揮發(fā)油的穩(wěn)定性及均一性；由于揮發(fā)油包合工藝的引入，去除了助溶 劑吐溫-80,避免了吐溫-80的應(yīng)用風(fēng)險(據(jù)報道，吐溫-80具有肝毒性、過敏性、外周神經(jīng)毒 性、腎毒性等毒性反應(yīng)）；采用冷凍粉碎和膠體磨濕法粉碎相結(jié)合，配合仿胃腸道環(huán)境的仿 生態(tài)提取技術(shù)，結(jié)合先進的膜分離技術(shù)，提取水牛角中的活性成分，改善節(jié)約藥材資源，更 好的提取和保證水牛角有效成分。
[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種改進芩石利咽口服液及此配方其他口服劑型藥物的制 備方法：一種芩石利咽口服制劑的制備方法，其特征在于步驟如下：①取生石膏、連翹、薄 荷、紫蘇葉加水浸泡1小時，300-600W微波提取揮發(fā)油60min，收集揮發(fā)油，羥丙基-0-環(huán) 糊精包合，包合物備用，提取液備用。②將水牛角表面刷洗干凈后拋片、冷凍粉碎，然后投 入膠體磨進行濕法粉碎，研磨液加入人工胃液提取(酸及胃蛋白酶水解）和人工腸液提取 (胰蛋白酶、糜蛋白酶水解）（1:1-1:50)，每步后均加熱進行酶滅活，合并提取液，調(diào)pH值 (1-14)，微孔濾膜過濾、超濾(切割相對分子量分子量20000)除去加入的蛋白酶及大分子雜 質(zhì)的，收集后濃縮成水牛角提取液，備用。③將連翹、薄荷、紫蘇葉、石膏殘渣(再次利用殘渣 的好處是更好的提取藥液有效成分)與黃芩（0. 5小時時放入)、知母、地黃、赤芍、皂角刺、蒲 公英、甘草共同煎煮，每次1小時，趁熱過濾，并合并提取揮發(fā)油后的濾液，濃縮后60-80%醇 沉，靜置12h后，洗過，回收乙醇至相對密度1.07 (80°C測定)。④將前面步驟1、步驟3所 得的提取液及揮發(fā)油包合物混合均勻，加入步驟2的水牛角提取液，加蒸餾水至950ml，與 60-80°C調(diào)pH值為5. 8,加入0. 1%瓊脂、0. 2%山梨酸，混勻，趁熱過濾，放冷，加入步驟①制 得的揮發(fā)油包合物、1%蘋果香精、1. 5%甜蜜素，加蒸餾水至1000ml，分裝于10ml玻璃安瓶 中，滅菌。
[0007] 所述的羥丙基-0 -環(huán)糊精包合揮發(fā)油是將0 -環(huán)糊精溶于適量水中，攪拌加熱 使其全部溶解，將溶解在無水乙醇中的揮發(fā)油緩緩滴入已冷卻的環(huán)糊精水溶液中，在 30°C~60°C溫度下在約200 r / m i n磁力攪拌3~5 h，減壓抽濾，分別用溫蒸餾水和 無水乙醇洗滌，真空干燥，得到固體包合物，包合物備用。
[0008] -種芩石利咽口服制劑的制備，其特征在于步驟如下： (一）微波提取揮發(fā)油及石膏有效成分：取石膏、連翹、薄荷、紫蘇葉加水(料液比1:50) 浸泡1小時，300-600W微波提取揮發(fā)油60min，收集揮發(fā)油，提取液備用。
[0009] (二)羥丙基-0 -環(huán)糊精包合揮發(fā)油：將0 -環(huán)糊精溶于適量水中，攪拌加熱使其 全部溶解，將溶解在少量無水乙醇中的揮發(fā)油緩緩滴入已冷卻的環(huán)糊精水溶液中，在 30°C~60°C溫度下在約200 r / m i n磁力攪拌3~5 h，減壓抽濾，分別用溫蒸餾水和 無水乙醇洗滌，真空干燥，得到固體包合物。包合物備用。
[0010] (三）水牛角的提取方法 1.將水牛角刷凈表面，電刨薄片后放入液氮中冷凍后進行粉碎。
[0011] 2.將冷凍粉碎得水牛角粉，按料液比1:1-1:10投入膠體磨進行濕法粉碎，得研磨 液。
[0012] 3.將上述研磨液，加熱至沸騰，沸騰后微沸狀態(tài)繼續(xù)提取2_6h。然后分離提取液， 水牛角繼續(xù)加水(料液比1:1-1:10)重復(fù)上述步驟提取2-4次，過濾后合并提取液濃縮后備 用；水牛角藥渣備用。
[0013] 4.將步驟3水提后的水牛角藥渣，加入人工胃液進行水解，溫度39°C，水解4-6 小時，加熱至85°C滅活蛋白酶，過濾后上清液濃縮備用，水牛角藥渣備用；所述人工胃液 按《中國藥典》附錄配制：稀鹽酸16. 4ml，加水800ml與胃蛋白酶10g，搖勻后，加水衡釋至 l〇〇ml，用量同比例放大；人工胃液進行水解的好處是：與水牛角粉末服用后進入機體在胃 中的pH值、酶的種類和濃度等消化條件一致，通過這種仿生方法，在體外得到與體內(nèi)一致 的水解物，避免以往酸堿酶水解法導(dǎo)致的過度水解或水解不到位，避免由于不同的酶，酶切 位點各異，酶的選擇影響了水解解物中肽段的分子量大小及氨基酸組成，從而導(dǎo)致的酶解 產(chǎn)物生物活性的差異。
[0014] 5.將步驟4水牛角藥渣，加入人工腸液進行水解，溫度39°C，水解8小時，加熱至 85°C滅活蛋白酶，過濾后上清液濃縮備用；所述人工腸液按中國藥典附錄配制：取磷酸二 氫鉀6. 8g，加水500ml使溶解，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 8,取胰酶10g， 加水量使溶解，將兩液混合后，加水稀釋至l〇〇〇ml，用量同比例放大；人工腸液水解的好處 是：與水牛角粉末服用后進入機體在腸道中的PH值、酶的種類和濃度等消化條件一致，通 過這種仿生方法，在體外得到與體內(nèi)一致的水解物，避免以往酸堿酶水解法導(dǎo)致的過度水 解或水解不到位，同時避免由于不同的酶，酶切位點各異，酶的選擇影響了水解解物中肽段 的分子量大小及氨基酸組成，從而導(dǎo)致的酶解產(chǎn)物生物活性的差異。
[0015] 6.將步驟3、4、5所得的濃縮液合并后濃縮，進行透析除鹽至透析液中電導(dǎo)率與配 置人工胃液和腸液的蒸餾水相近，除鹽后的提取液過微孔濾膜后進行超濾，切割相對分子 量分子量15000 - 20000 (截留至此分子量的原因是水解得到氨基酸和小肽的分子量均低 于此分子量，同時，由于加入的人工胃液和人工腸液中的消化酶的分子量均大于20000,未 被水解的大分子雜質(zhì)分子量也大于20000)除去加入酶及大分子雜質(zhì)的，收集后濃縮成水牛 角提取液；超濾好處是：操作條件溫和不破壞水解物的結(jié)構(gòu)，是分離小肽及氨基酸體系的 理想方法。
[0016] 7?提取液濃縮備用。 (四）將石膏、連翹、薄荷、紫蘇葉殘渣與黃苳（〇. 5小時時放入)、知母、地黃、赤茍、阜角 刺、紫蘇葉、薄荷、甘草共同煎煮，每次1小時，趁熱過濾，并合并提取揮發(fā)油后的濾液，濃縮 后60-80%醇沉，靜置12h后，洗過，回收乙醇至相對密度1. 07 (80°C測定）。
[0017](五）將前面所得的提取液及揮發(fā)油包合物混合均勻，加入加入水牛角、石膏提取