09_C的抗微生物效力
[0209]
[0210] 表16的結(jié)果表明，如果產(chǎn)品在制造期間意外污染，制劑中存在的防腐劑和抗生素 試劑將消除引入的微生物且產(chǎn)品將未被污染。
[0211] 實施例5
[0212] 臨床研究
[0213] 在急性彌漫性外耳炎（"游泳性耳炎"）的治療中，與每日兩次應(yīng)用環(huán)丙沙星和地 塞米松（由AlconLabs制造的Ciprodex?:)的商業(yè)滴耳懸浮劑比較，進行用于評估命名 為制劑#109-C的可發(fā)泡組合物（僅包含環(huán)丙沙星作為有效成分，參見本文以下表19)每日 一次治療的安全性、效力和臨床非劣效性的臨床研究。
[0214] 表19.制劑#109_C的成分。
[0215]
[0216] 研究是開放標(biāo)簽、評估者不知情、隨機、平行、比較和多中心的，招募了被診斷為 推定細菌起源的外耳炎的220名年齡6個月及以上的受試者。納入（inclusion)和出局 (outcome)標(biāo)準(zhǔn)包括疾病的體征和癥狀：耳水腫、耳紅斑、耳排泄物和耳屏/耳廓運動的壓 痛。遵守GCP指導(dǎo)，從2013年7月至10月在以色列2家醫(yī)院和8個社區(qū)診所中進行該研 究。受試者隨機分為兩個治療組中的一個：1)用FoamOticCipro,S卩，耳用泡沫制劑#109-C 每日一次治療；或2)用由AlconLab制造的商業(yè)滴耳劑Ciprodex⑧每日兩次治療。從招 募的220名患者，發(fā)現(xiàn)199名受試者合格，被納入在"符合方案（PerProtocol) "分析集中， 所述分析集由用耳用泡沫治療的97名受試者和用滴耳劑治療的102名受試者組成。
[0217] 兩種治療持續(xù)7天。在基線就診（認為第1天）、在治療期間就診和治療后在治愈 測試就診（第3次就診，第8-11天）時從受試者采取微生物培養(yǎng)物。在治療結(jié)束后，將感 染的體征和癥狀進行評估，并與基線比較。如果醫(yī)師認為在治愈測試就診（第3次就診） 時不需要另外的抗生素治療，則認為受試者"治愈"，而如果需要另外的抗生素治療，則認為 受試者治療"失敗"。為了測量疼痛結(jié)束時間，要求受試者根據(jù)視覺模擬評分法（VAS)每日 兩次填寫疼痛日記，視覺模擬評分法中零（〇)無痛和10最高可想象的疼痛。使用"面部疼 痛量表"以分數(shù)〇、2、4、6、8或10從幼兒收集數(shù)據(jù)，"0" = "無痛"和" 10" = "非常痛"。疼 痛結(jié)束時間定義為從服用第一劑量至其中疼痛評分報告為零（〇)的第一例報告的所有后 續(xù)疼痛評分是零（〇)所流逝的時間。
[0218] 表20中的結(jié)果顯示，每日一次應(yīng)用的FoamOtic和每日兩次應(yīng)用的Ciprodex?的 治愈率相似。治愈的受試者的百分比在泡沫治療的組（97名受試者中的92名）是94. 85%， 且在Ciprodex?組（1〇2名中的98名）中是96.08%。失敗率分別是對于泡沫治療和 Cijprodex?治療的組的5. 15%和3. 92%。所發(fā)現(xiàn)的差異不是統(tǒng)計學(xué)顯著的（Fisher精確 檢驗的P-值0.7429)。
[0219] 表20?臨床結(jié)果（每個方案分析）。
[0220]
[0221] 因此，結(jié)果表明，用包含環(huán)丙沙星作為唯一活性成分的耳用泡沫（制劑#109-C)每 日一次治療與包含兩種活性成分：環(huán)丙沙星和地塞米松的商業(yè)滴耳劑的每日兩次應(yīng)用一樣 有效。應(yīng)強調(diào)，環(huán)丙沙星在泡沫制劑和在滴耳劑中的濃度是相同的。
[0222] 此外，對于FoamOtic和Ciprodex?在兒童和成人中觀察到的治愈率的水平不存 在差異。在兒童（年齡6個月至18歲的受試者）中，達到的治愈率在泡沫治療的組中是 96. 30%，而在Ciprodex⑧治療的組中治愈率是95. 74%。同樣，在成人中，由Foam所達到 的治愈率為93.02%，而在Ciprodex雜組為96. 36 % (見表21)。所發(fā)現(xiàn)的差異不是統(tǒng)計 學(xué)顯著的（Fisher精確檢驗的p-值對于兒童和成人分別為1. 000和0. 6512)。
[0223] 表21.用FoamOtic或Cipl'0(iex_?治療的兒童和成人中達到的治愈率
[0224]
[0225] 疼痛結(jié)束時間：基于疼痛日記的截尾數(shù)據(jù)的Kaplan-Meier生存曲線顯示在兩個 治療組之間的疼痛結(jié)束時間相似（對數(shù)秩檢驗的P值=〇. 8163,圖1)。疼痛結(jié)束的中值時 間在FoamOtic組中是3. 97天，在Ciprodex治療的組中是4. 58天（以下表22)。當(dāng)觀察75 和25百分位數(shù)時，獲得可比較的結(jié)果。因此，僅包含環(huán)丙沙星且每日一次應(yīng)用的FoamOtic 以與除了環(huán)丙沙星還包含類固醇（地塞米松）的每日兩次應(yīng)用的滴耳劑相似的方式停止疼 痛。
[0226] 表22.在用FoamOtic或Ciprodex?治療的受試者的組中估計的疼痛結(jié)束時間
[0227]
[0228] 因此，目前的結(jié)果顯示了與商業(yè)滴耳劑比較的耳用泡沫的臨床效力。結(jié)果表明，當(dāng) 每日一次以耳用泡沫的形式施用時，在不存在抗炎類固醇時，較低劑量的環(huán)丙沙星提供與 以每日兩次應(yīng)用的滴耳劑的形式的環(huán)丙沙星和地塞米松的組合一樣的緩解。
[0229] 這些結(jié)果清楚地表明，本發(fā)明的耳用泡沫通過以抗生素試劑的約一半的量在治療 急性外耳炎中達到期望的治療效應(yīng)呈現(xiàn)優(yōu)于商業(yè)滴耳劑的優(yōu)勢，且無需每日兩次應(yīng)用的 Ciprodex?藥物組合物中存在的類固醇。
[0230] 本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本發(fā)明不受限于以上本文已具體示出和描述的。而本發(fā) 明的范圍由隨后的權(quán)利要求限定。
【主權(quán)項】
1. 一種可發(fā)泡耳用藥物組合物，所述可發(fā)泡耳用藥物組合物包含： (a) 水包油乳劑，其包含： (i) 有效用于抗菌作用的量的抗生素試劑； (ii) 所述乳劑總重的至少75% (w/w)的量的水； (iii) 所述乳劑總重的不超過15% (w/w)的量的礦物油； (iv) 用于耳部使用的藥學(xué)上可接受的合成表面活性劑； (v) 選自脂肪醇和脂肪酸的發(fā)泡劑； (vi) 白凡士林；和 (b) 壓縮的氣體推進劑； 其中所述水包油乳劑缺乏有機極性共溶劑，所述水包油乳劑具有約280m0sm/L至約 300m0sm/L的摩爾滲透壓濃度，且其中包裝在容器中的組合物適合于在從所述容器分配后 形成泡沫。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，其中所述抗生素試劑是喹諾酮抗生 素試劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，其中所述喹諾酮抗生素試劑選自 由以下組成的組：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、馬波沙星、恩氟沙星、非那沙 星、貝西沙星、JNJ-Q2、奧比沙星、德拉沙星、普拉沙星及其鹽。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的可發(fā)泡組合物，其中環(huán)丙沙星以所述乳劑總重的約0. 1 %至 約1% (w/w)的量存在。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的可發(fā)泡組合物，其中環(huán)丙沙星是以約0.35% (w/w)的量存在 的鹽酸環(huán)丙沙星。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，所述可發(fā)泡耳用藥物組合物還包含 選自由以下組成的組的類固醇抗炎劑：地塞米松、氫化可的松及其鹽。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，其中地塞米松以所述乳劑總重的約 0? 1%至約3% (w/w)的量存在。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，其中水以82%至88% (w/w)的量存 在。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，其中水以83%至87% (w/w)的量存 在。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，其中礦物油以7%至10% (w/w)的 量存在。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，其中礦物油以9%至10% (w/w) 的量存在。12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，其中所述合成表面活性劑選自由 以下組成的組：聚山梨醇酯、PEG硬脂酸酯及其組合。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，其中所述表面活性劑是分別以所 述乳劑總重的約1 %至約5% (w/w)和約0. 25%至約2% (w/w)的量存在的聚山梨醇酯80 和PEG-40硬脂酸酯的混合物。14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，其中所述脂肪醇選自由以下組成 的組：鯨蠟醇、硬脂醇和鯨蠟硬脂醇。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，其中鯨蠟醇以所述乳劑總重的約 0.25 %至約2 % (w/w)的量存在。16. 根據(jù)權(quán)利要求1至15的任一項所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，其中所述水包油乳 劑包含： (i) 約0? 35% (w/w)的量的鹽酸環(huán)丙沙星； (ii) 范圍從82%至88% (w/w)的量的水； (iii) 7%至10% (w/w)的量的礦物油； (iv) 分別約1%至約5%和約0. 25%至約2% (w/w)的量的聚山梨醇酯80和PEG-40 硬脂酸酯； (v) 約0? 25%至約2% (w/w)的量的鯨錯醇；和 (vi) 約0. 1%至約1% (w/w)的量的白凡士林。17. 根據(jù)權(quán)利要求1至16的任一項所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，其中所述水包油乳 劑包含： (i) 約0? 35% (w/w)的量的鹽酸環(huán)丙沙星； (ii) 范圍從83%至87% (w/w)的量的水； (iii) 9%至10% (w/w)的量的礦物油； (iv) 分別約3%至約5%和約1%至約2% (w/w)的量的聚山梨醇酯80和PEG-40硬脂 酸酯； (v) 約1 %至約2% (w/w)的量的鯨錯醇；和 (vi) 約0? 25%至約0? 5% (w/w)的量的白凡士林。18. 根據(jù)權(quán)利要求1至17的任一項所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，所述可發(fā)泡耳用藥 物組合物還包含選自由以下組成的組的至少一種賦形劑：張力劑、pH調(diào)節(jié)劑、乙二胺四乙 酸二鈉、抗菌劑、抗氧化劑和防腐劑。19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，其中所述張力劑是以約0. 5% (w/ w)的量存在的氯化鈉。20. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，其中所述pH調(diào)節(jié)劑是乙酸和氫氧 化鈉。21. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，其中所述防腐劑是以約0. 01 % (w/w)的量存在的苯扎氯銨。22. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，其中所述pH調(diào)節(jié)劑保持所述組合 物的pH在約4至約5。23. 根據(jù)權(quán)利要求1至22的任一項所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，其中所述壓縮的氣 體推進劑是以范圍從按所述組合物的重量約1%至約8%的量存在的烴混合物。24. 根據(jù)權(quán)利要求1至23的任一項所述的可發(fā)泡耳用藥物組合物，所述可發(fā)泡耳用藥 物組合物包含：25. 一種用于治療耳部紊亂的方法，所述方法包括向需要這種治療的受試者的耳部施 用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至24的任一項的可發(fā)泡耳用藥物組合物。26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述受試者是人。27. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述受試者是動物。28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述動物是選自由以下組成的組的馴養(yǎng)寵物動 物：狗和貓。29. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述耳部紊亂選自由以下組成的組：外耳紊亂、 中耳紊亂和內(nèi)耳紊亂。30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述外耳紊亂是外耳炎。
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含水包油乳劑和氣體推進劑的可發(fā)泡耳用藥物組合物，所述水包油乳劑包含抗生素試劑。該藥物組合物施用至耳部作為用于治療耳部紊亂的泡沫。
【IPC分類】A61K31/4709, A61K9/12, A61P27/16
【公開號】CN105025881
【申請?zhí)枴緾N201380073756
【發(fā)明人】伊夫甘尼亞·洛金斯基, 揚納·加里波夫, 羅德里格·葉林
【申請人】奧蒂科制藥有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2013年12月26日
【公告號】CA2896429A1, EP2938327A1, US20150342965, WO2014102788A1