與類(lèi)固醇藥物鍵聯(lián)的抗生素綴合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】與類(lèi)固醇藥物鍵聯(lián)的抗生素綴合物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求于2013年3月08日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)61/775, 121的 權(quán)益，所述臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明描述了通過(guò)使抗生素通過(guò)接頭與類(lèi)固醇藥物鍵聯(lián)而形成的新穎單藥物實(shí) 體。在局部施用至眼睛后，綴合物將經(jīng)歷酶促和/或水解裂解以釋放單個(gè)藥物。
[0004] 發(fā)明概述
[0005] 歸因于細(xì)菌對(duì)抗生素的抗藥性逐漸增加，對(duì)抗生素化合物存在持續(xù)需要。綴合藥 物（也稱(chēng)為共同藥物、前藥或雜合藥物）包含一個(gè)單化學(xué)實(shí)體內(nèi)的兩種或更多種不同或相 同藥物，其中各藥物含有適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)官能團(tuán)以使它們能夠借助于共價(jià)接頭連接在一起，所 述化學(xué)官能團(tuán)是可裂解并且生物學(xué)不穩(wěn)定的。
[0006] 雜合藥物可并有至少兩種藥物，其通過(guò)諸如以下的接頭部分連接在一起：酯、羧酸 酯、羰基、碳酸酯、酰胺基、氨基甲酸酯、酮、氨基、氧代、乙二醇、亞烷基、聚乙二醇，其在體內(nèi) 酶促或水解裂解以釋放活性藥物。通過(guò)對(duì)這些接頭進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，可有可能控制各 單個(gè)藥物的釋放。當(dāng)藥物是化學(xué)組合時(shí)，所得雜合藥物與單個(gè)母體藥物相比通常將具有不 同物理化學(xué)性質(zhì)，在與遞送藥物的物理混合物相比時(shí)其在遞送時(shí)可提供優(yōu)良的性質(zhì)。本文 所公開(kāi)的化合物的抗生素部分和類(lèi)固醇部分各自分開(kāi)地通過(guò)共價(jià)鍵連接至接頭，使得所述 化合物在體內(nèi)降解以產(chǎn)生單個(gè)抗生素和類(lèi)固醇。
[0007] 這些共價(jià)鍵的降解通常通過(guò)水解或通過(guò)相關(guān)反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)羧酸，或乙醇，或胺。在 體內(nèi)降解以產(chǎn)生單個(gè)抗生素和類(lèi)固醇的化合物在所要求的化合物的代謝過(guò)程中的某個(gè)點(diǎn) 產(chǎn)生活性抗生素藥物和活性類(lèi)固醇藥物。接頭結(jié)構(gòu)可被設(shè)計(jì)成使得單一共價(jià)鍵處的裂解引 發(fā)使得活性藥物最后釋放的反應(yīng)的級(jí)聯(lián)。
[0008] 附圖簡(jiǎn)述
[0009] 圖1示出了酯鍵聯(lián)雜合（母體）化合物的細(xì)胞吸收和在人角膜上皮細(xì)胞情況下孵 育兩小時(shí)之后的水解代謝產(chǎn)物（類(lèi)固醇和抗生素）。
[0010] 圖2示出了在兔中在0. 4%雜合化合物的單次局部眼部劑量之后酶促裂解的類(lèi)固 醇濃度時(shí)間曲線下面積（AUC。1(]h)的平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差。
[0011] 圖3示出了在兔中在0. 4%雜合化合物的單次局部眼部劑量之后酶促裂解的抗生 素濃度時(shí)間曲線下面積（AUC。1(]h)的平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差。
[0012] 發(fā)明詳述
[0013] 本發(fā)明的雜合藥物提供獨(dú)特的抗生素和類(lèi)固醇遞送，用于治療和預(yù)防眼部細(xì)菌感 染和消炎病狀。因?yàn)橥瑫r(shí)給藥的能力和當(dāng)單獨(dú)施加各藥物時(shí)的沖蝕擔(dān)憂的消除，單藥物實(shí) 體對(duì)各藥物的各個(gè)給藥來(lái)說(shuō)是有利的。
[0014] 本發(fā)明的雜合藥物具有抗細(xì)菌活性和消炎活性，并且是非常適用的能夠產(chǎn)生在單 一療法中具有廣泛范圍的活性的抗細(xì)菌藥物和消炎藥物的作用的化合物。
[0015] 在感染風(fēng)險(xiǎn)高的情況下或在存在對(duì)潛在危險(xiǎn)的許多細(xì)菌將存在于眼睛中的預(yù)期 的情況下指示使用抗生素/類(lèi)固醇雜合藥物。組合物的消炎組分適合用于治療與眼組織的 物理?yè)p傷相關(guān)的炎癥、與細(xì)菌感染相關(guān)的炎癥以及由手術(shù)程序引起的炎癥?？股嘏c類(lèi)固 醇的組合還適合用于手術(shù)后炎癥，其中存在增加的細(xì)菌感染可能性。本發(fā)明的組合物還可 以預(yù)防性地與產(chǎn)生細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)的各種眼科手術(shù)程序結(jié)合使用?？捎帽景l(fā)明的組合物治療 的眼部病狀的其它實(shí)例包括感染性病狀伴相關(guān)炎癥并且其中類(lèi)固醇的使用是可接受的；此 類(lèi)病狀可包括但不限于結(jié)膜炎、角膜炎、瞼緣炎、眼內(nèi)炎、淚囊炎、麥粒腫、角膜潰瘍、前瞼緣 炎、后瞼緣炎、瞼板腺功能障礙、干眼病（干燥性角膜結(jié)膜炎）眼部疼痛、眼部疼痛和眼部手 術(shù)后炎癥、細(xì)菌性結(jié)膜炎、前葡萄膜炎、紅眼睛、充血、手術(shù)后炎癥；眼瞼和球結(jié)膜、角膜以及 眼球前段的炎癥病狀，諸如變應(yīng)性結(jié)膜炎、眼部紅斑痤瘡、干眼病、瞼緣炎、眼內(nèi)炎、瞼板腺 功能障礙、淺層點(diǎn)狀角膜炎、帶狀皰疹角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、選擇型感染性結(jié)膜炎；因 化學(xué)輻射或熱灼傷、外來(lái)物體穿刺、變態(tài)反應(yīng)造成的角膜損傷以及其組合。
[0016] 本發(fā)明涉及雜合藥物，其包含一個(gè)抗生素部分和一個(gè)類(lèi)固醇部分或其藥用鹽，其 分開(kāi)地通過(guò)共價(jià)鍵連接至接頭，使得所述共價(jià)鍵在體內(nèi)降解以獨(dú)立地產(chǎn)生相應(yīng)抗生素和類(lèi) 固醇。
[0017] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及雜合藥物，其在體內(nèi)降解為抗生素和類(lèi)固醇藥物。
[0018] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及具有兩個(gè)鍵的雜合藥物，其中所述鍵在體內(nèi)不對(duì)稱(chēng) 地降解以釋放兩種獨(dú)立的藥物：抗生素和類(lèi)固醇藥物。
[0019] 本文所公開(kāi)的雜合藥物包含抗生素部分，其屬于不同類(lèi)別：氟喹諾酮 (fluoroquinolone)、頭抱菌素（cephalosporin)、氯霉素（chloramphenicol)、氨基糖苷、 青霉素（penicillin)、紅霉素（erythromycin)、大環(huán)內(nèi)酯抗生素以及噁唑燒酮。
[0020]氟喹諾酮包括但不限于：左氧氟沙星（levofloxacin)、莫西沙星 (moxifloxacin)、加替沙星、吉米沙星（gemifloxacin)、曲氣沙星（trovafloxacin)、 氧氟沙星（ofloxacin)、環(huán)丙沙星（ciprofloxacin)、司帕沙星（sparfloxacin)、格 雷沙星（grepafloxacin)、諾氟沙星（norfoxacin)、依諾沙星（enoxacin)、洛美沙 星（lomefloxacin)、氣羅沙星（fleroxacin)、妥舒沙星（tosufloxacin)、普利沙星 (prulifloxacin)、帕珠沙星（pazufloxacin)、克林沙星（clinafloxacin)、加雷沙星 (garenoxacin)以及西他沙星（sitafloxacin)〇
[0021]頭孢菌素包括但不限于：氯碳頭孢（loracarbef)、頭孢氨節(jié)（cephalexin)、 頭抱咲辛（cefuroxime)、頭抱曲松（ceftriaxone)、頭抱霉素（ceftaxime)、頭抱挫 月虧（ceftizoxime)、頭孢布?。╟eftibuten)、頭孢他啶（ceftazidime)、頭孢羅齊 (cefprozil)、頭抱泊H虧（cefpodoxime)、頭抱西?。╟efoxitin)、頭抱替坦（cefotetan)、 頭孢噻|虧（cefotaxime)、頭孢哌酮（cefoperazone)、頭孢克聘（cefixime)、頭孢吡月虧 (cefepime)、頭抱妥侖（cefditoren)、頭抱地尼（cefdinir)、頭抱哌酮（cefoperaxone)、 拉氧頭孢（moxalactam)、頭孢唑啉（cefazolin)、頭孢孟多（cefamandole)、頭孢輕氨節(jié) (cefadroxil)、頭抱克洛（cefaclor)、頭抱洛新（cephalothin)、頭抱拉定（cephradine)、 頭孢賽曲（cephacetrile)以及頭孢洛新。
[0022]氨基糖苷包括但不限于：妥布霉素（tobramycin)、鏈霉素（streptomycin)、 慶大霉素（gentamicin)、卡那霉素（kanamycin)、阿米卡星（amikacin)以及奈替米星 (netilmicin)〇
[0023] 青霉素包括但不限于：青霉素G、替卡西林（ticarcillin)、甲氧西林 (methicillin)、非奈西林（phenthicillin)、氯挫西林（cloxacillin)、雙氯西林 (dicloxacillin)、萘夫西林（nafcillin)、苯挫西林（oxacillin) 〇
[0024] 大環(huán)內(nèi)酯抗生素包括但不限于：紅霉素和阿奇霉素（azithromycin)。
[0025] 噁唑烷酮包括但不限于：利奈唑胺（linezolid)。
[0026] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的化合物包含一個(gè)選自以下的抗生素藥物部 分：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、貝西沙星（Besifloxacin)、曲氟沙星、氧 氟沙星、環(huán)丙沙星、司帕沙星、格雷沙星、諾氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、妥舒沙 星、普利沙星、帕珠沙星、克林沙星、加雷沙星、西他沙星、氯碳頭孢、頭孢氨芐、頭孢呋辛、頭 孢曲松、頭孢霉素、頭孢唑肟、頭孢布烯、頭孢他啶、頭孢羅齊、頭孢泊肟、頭孢西丁、頭孢替 坦、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢克肟、頭孢吡肟、頭孢妥侖、頭孢地尼、頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭 孢唑啉、頭孢孟多、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢洛新、頭孢拉定、頭孢賽曲、頭孢洛新、氯霉 素、妥布霉素、鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星、青霉素g、替卡西林、甲氧 西林、非奈西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、苯唑西林、紅霉素以及阿奇霉素。
[0027] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的雜合化合物包含選自以下的類(lèi)固醇部分：地 塞米松（dexmethasone)、倍他米松（betamethasone)、丙酮化曲安西龍（triamcinolone acetonide)、潑尼松龍（prednisolone)以及氫化可的松（hydrocortisone) 〇
[0028] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的雜合化合物包含選自以下的抗生素部分：莫 西沙星、貝西沙星、加替沙星、阿米卡星氯霉素、妥布霉素以及克林霉素（clindamycin)。
[0029] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的雜合化合物包含加替沙星部分，并且類(lèi)固醇 部分選自：地塞米松、倍他米松、丙酮化曲安西龍、潑尼松龍以及氫化可的松。
[0030] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的雜合化合物包含莫西沙星部分，并且類(lèi)固醇 部分選自：地塞米松、倍他米松、丙酮化曲安西龍、潑尼松龍以及氫化可的松。
[0031] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的化合物包含一個(gè)接頭和一個(gè)選自以下的抗生 素部分：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、克林霉素、吉米沙星、曲氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙 沙星、司帕沙星、格雷沙星、諾氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、妥舒沙星、普利沙星、 帕珠沙星、克林沙星、加雷沙星、西他沙星、氯碳頭孢、頭孢氨芐、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢 霉素、頭孢唑肟、頭孢布烯、頭孢他啶、頭孢羅齊、頭孢泊肟、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢噻肟、 頭孢哌酮、頭孢克肟、頭孢吡肟、頭孢妥侖、頭孢地尼、頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢唑啉、頭孢 孟多、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢洛新、頭孢拉定、頭孢賽曲、頭孢洛新、氯霉素、妥布霉素、 鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星、青霉素g、替卡西林、甲氧西林、非奈西 林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林以及苯唑西林。
[0032] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的雜合化合物包含一個(gè)接頭和前藥部分以及一 個(gè)選自以下的抗生素部分：左氧氟沙星、克林霉素、貝西沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙 星、曲氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、司帕沙星、格雷沙星、諾氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟 羅沙星、妥舒沙星、普利沙星、帕珠沙星、克林沙星、加雷沙星、西他沙星、氯碳頭孢、頭孢氨 節(jié)、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢霉素、頭孢唑E、頭孢布稀、頭孢他啶、頭孢羅齊、頭孢泊肖虧、頭 孢西丁、頭孢替坦、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢克肟、頭孢吡肟、頭孢妥侖、頭孢地尼、頭孢哌 酮、拉氧頭孢、頭孢唑啉、頭孢孟多、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢洛新、頭孢拉定、頭孢賽曲、 頭孢洛新、氯霉素、妥布霉素、鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星、青霉素g、 替卡西林、甲氧西林、非奈西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林以及苯唑西林。
[0033]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的雜合化合物包含一個(gè)接頭和前藥部分以及一 個(gè)選自以下的抗生素部分：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、曲氟沙星、氧氟沙 星、環(huán)丙沙星、司帕沙星、格雷沙星、諾氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、妥舒沙星、普 利沙星、帕珠沙星、克林沙星、加雷沙星、西他沙星、氯碳頭孢、頭孢氨芐、頭孢呋辛、頭孢曲 松、頭孢霉素、頭孢唑肟、頭孢布烯、頭孢他啶、頭孢羅齊、頭孢泊肟、頭孢西丁、頭孢替坦、頭 孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢克肟、頭孢吡肟、頭孢妥侖、頭孢地尼、頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢唑 啉、頭孢孟多、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢洛新、頭孢拉定、頭孢賽曲、頭孢洛新、氯霉素、妥 布霉素、鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星、青霉素g、替卡西林、甲氧西林、 非奈西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林以及苯唑西林；以及一個(gè)選自以下的類(lèi)固醇部分： 地塞米松、倍他米松、丙酮化曲安西龍、潑尼松龍以及氫化可的松。
[0034]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的化合物包含一個(gè)接頭和一個(gè)選自以下的抗生 素部分：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、曲氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、司帕 沙星、格雷沙星、諾氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、妥舒沙星、普利沙星、帕珠沙星、 克林沙星、加雷沙星、西他沙星、氯碳頭孢、頭孢氨芐、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢霉素、頭孢 唑肟、頭孢布烯、頭孢他啶、頭孢羅齊、頭孢泊肟、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢噻肟、頭孢哌酮、 頭孢克肟、頭孢吡肟、頭孢妥侖、頭孢地尼、頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢唑啉、頭孢孟多、頭孢 羥氨芐、頭孢克洛、頭孢洛新、頭孢拉定、頭孢賽曲、頭孢洛新、氯霉素、妥布霉素、鏈霉素、慶 大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星、青霉素g、替卡西林、甲氧西林、非奈西林、氯唑西 林、雙氯西林、萘夫西林以及苯唑西林；以及一個(gè)選自以下的類(lèi)固醇部分：地塞米松、倍他 米松、丙酮化曲安西龍、潑尼松龍以及氫化可的松。
[0035] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種方法，其包括向哺乳動(dòng)物的眼睛施用藥物組合 物，其包含治療活性量的雜合藥物，所述雜合藥物包含一個(gè)抗生素部分和一個(gè)類(lèi)固醇部分， 其通過(guò)兩個(gè)分開(kāi)的共價(jià)鍵連接至接頭，使得所述共價(jià)鍵在體內(nèi)降解以產(chǎn)生抗生素和類(lèi)固 醇，其中各鍵是酯鍵或酰胺鍵，其中所述方法在影響所述眼睛的細(xì)菌感染或炎癥的治療中 有效。
[0036] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種相應(yīng)的方法，其中細(xì)菌感染選自：結(jié)膜炎、角膜 炎、瞼緣炎、淚囊炎、麥粒腫、角膜潰瘍、前瞼緣炎、后瞼緣炎、眼內(nèi)炎、瞼板腺功能障礙、干眼 ?。ǜ稍镄越悄そY(jié)膜炎）眼部疼痛、眼部疼痛和眼部手術(shù)后炎癥、細(xì)菌性結(jié)膜炎、前葡萄膜 炎、手術(shù)后炎癥；眼瞼和球結(jié)膜、角膜以及眼球前段的炎癥病狀，諸如變應(yīng)性結(jié)膜炎、眼部紅 斑痤瘡、瞼緣炎、瞼板腺功能障礙、淺層點(diǎn)狀角膜炎、帶狀皰疹角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、選 擇型感染性結(jié)膜炎；因化學(xué)輻射或熱灼傷、外來(lái)物體穿刺以及變態(tài)反應(yīng)造成的角膜損傷以 及其組合。
[0037] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種方法，其包括向人的眼睛施用藥物組合物，所述 藥物組合物包含治療活性量的雜合藥物，所述雜合藥物包含一個(gè)抗生素部分和一個(gè)類(lèi)固醇 部分，其通過(guò)兩個(gè)分開(kāi)的共價(jià)鍵連接至接頭，使得所述共價(jià)鍵在體內(nèi)降解以產(chǎn)生抗生素和 類(lèi)固醇，其中各鍵是酯鍵或酰胺鍵，其中所述方法在影響所述眼睛的細(xì)菌感染或炎癥的治 療中有效。
[0038] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含雜合藥物，所 述雜合藥物包含抗生素部分和類(lèi)固醇，其通過(guò)兩個(gè)分開(kāi)的共價(jià)鍵連接至接頭，使得所述共 價(jià)鍵在體內(nèi)降解以產(chǎn)生抗生素部分和類(lèi)固醇部分，并且其中各鍵是酯鍵和酰胺鍵，并且其 中所述藥物組合物被調(diào)配成用于局部眼部施用。
[0039] 依靠鍵形成位點(diǎn)，如以下方案中所示，抗生素部分可通過(guò)酯鍵或通過(guò)酰胺鍵鍵聯(lián)， 而類(lèi)固醇部分可通過(guò)酯鍵鍵聯(lián)：
[0040]方案 1A
[0044]方案 1C
[0045]
[0048] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供可包含選自但不限于以下的接頭部分的化合物：酯、 羧酸酯、羰基、碳酸酯、酰胺基、氨基甲酸酯、酮、氨基、氧代、乙二醇、聚乙二醇、亞乙基。
[0049] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供可包含接頭部分的化合物，所述接頭部分包含以下 接頭的任何組合：酯、羧酸酯、羰基、碳酸酯、酰胺基、氨基甲酸酯、酮、亞乙基、氨基、氧代、乙 二醇以及/或者聚乙二醇。此類(lèi)接頭部分和接頭結(jié)構(gòu)舉例說(shuō)明于表1中。
[0065]
[0066]
[0067]
J
H- J j j 、l 4 J
[0068]
[0069]
[0070] CN105025930A 說(shuō)明書(shū) 13/89 頁(yè)
[0071]
[0072]
[0073]
[0074」
''V ?、>i.
[0075]
[0076]
[0077] 另外，本發(fā)明的雜合藥物可包含如以下在表2中所描述的前藥部分：
[0078] 表 2
[0079] .
. I
[0080]
[0081] CN105025930A 說(shuō)明書(shū) 21/89 頁(yè)
,_______________________________________________________________________________________________________________及________________________________________________________________________________________________;
[0082] 本發(fā)明化合物顯示于表3中：
[0083] 表3
[0084]
[0085]
[0086]
[0087]
[0088]
[0089]
[0090]
[0091]
[0092] CN 105025930 A ^m-p 29/89頁(yè)
[0093]
[0094]
[0095]
[0096]
[0097]
[0098]
[0099]
[0100]
[0101] 本發(fā)明的一些化合物在其結(jié)構(gòu)中具有至少一個(gè)立體中心。此立體中心可以R或S 構(gòu)型存在，所述R和S符號(hào)是按照PureAppli.Chem. (1976)，45, 11-13中所描述的規(guī)則使 用。
[0102] 術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是指保持以上所識(shí)別的化合物的所要生物活性并且展 現(xiàn)最小不需要的毒理學(xué)效應(yīng)或不展現(xiàn)不需要的毒理學(xué)效應(yīng)的鹽或復(fù)合物。根據(jù)本發(fā)明的 "藥學(xué)上可接受的鹽"包括本發(fā)明化合物能夠形成的治療活性的無(wú)毒堿性鹽或酸性鹽形式。
[0103] 以作為堿的游離形式存在的本發(fā)明化合物的酸加成鹽形式可通過(guò)用諸如以下的 適當(dāng)?shù)乃崽幚碛坞x堿來(lái)獲得：無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有機(jī)酸， 諸如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、 蘋(píng)果酸、抗壞血酸、苯甲酸、丹寧酸、撲姆酸（pamoicacid)、檸檬酸、甲基磺酸、乙磺酸、 苯橫酸、甲酸等（HandbookofPharmaceuticalSalts，P.HeinrichStahl和Camille G.Wermuth(編），VerlagHelveticaChimicaActa-ZUrich，2002, 329-345)。
[0104] 以酸形式存在的本發(fā)明化合物的堿加成鹽形式可通過(guò)用諸如以下的適當(dāng)?shù)膲A 處理酸來(lái)獲得：無(wú)機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氨水等；或有機(jī) 堿，諸如L-精氨酸、乙醇胺、甜菜堿、芐星青霉素（benzathine)、嗎啉等（Handbookof PharmaceuticalSalts,P.HeinrichStahl和CamilleG.Wermuth(編），VerlagHelvetica ChimicaActa-ZUrich，2002, 329-345)。
[0105] 本發(fā)明的化合物和其鹽可呈溶劑合物形式，其包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此類(lèi)溶劑合 物包括例如水合物、醇合物等。
[0106] 本發(fā)明的化合物適用于治療或預(yù)防以下病狀：結(jié)膜炎、角膜炎、瞼緣炎、淚囊炎、麥 粒腫、角膜潰瘍、前瞼緣炎、后